量子化学在药物设计中的应用 量子化学在药物设计中的应用 量子化学 发展史 量子化学的重要性 §1 量子化学基础 一、 薛定谔方程 二、分子轨道理论 分子轨道理论简介 2、单电子波函数的近似 3、分子轨道由原子轨道线性组合而成 §3、 从头算 基组 basis set 常见的基组定义用一些符号表示，极小基组 minimal basis set 是Slater型轨道 Slater type orbitals, STO ，每个占据轨道只用一个指数项表示，其形式是STO-nG，n为表示每个原子轨道的Gaussian函数个数，适当表示Slater轨道至少要有3个Gaussian函数，随着n的增加，计算量也在增加。 为了回避从头计算方法的复杂运算，发展了若干种近似性更大的分子轨道理论计算方法。在物理模型上，它们都引入可调参数，体系基于Hartree-Fock-Roothaan方程，借用经验或半经验参数代替分子积分，统称为半经验 semi-empirical method 分子轨道法。 ZINDO/1 ZINDO/1将INDO扩展到过渡金属，用于计算含过渡金属分子的能量与几何优化 ZINDO/S ZINDO/S可用于预测紫外可见光谱，不适用于计算几何优化和分子动力学。 §6、 QM/MM方法 二、 量子化学参数与结构－活性关系 当分子间以形成电荷迁移络合物方式相互作用时，HOMO能可作为分子给电子能力的量度，而LUMO能则可作为分子接受电子能力的量度，即电子从给体的HOMO迁移到受体的LUMO。一般情况下，除库仑作用外，带正电的酶或受体，主要提供LUMO与配体或药物的HOMO作用；而带负电的酶或受体用其HOMO与配体或药物的LUMO作用 如胆碱酯酶 应用实例之一：喹诺酮类化合物的定量结构－抗菌活性关系 5、量化参数在定量构效关系研究中的优势及局限性 §2 量子化学软件及资源简介 ADF软件 ADF可以进行单点计算、几何优化、寻找过渡态、计算力常数和热化学性质、跟踪反应路径、研究电子结构、通过比较离子的激发态和基态而获得激发能。 新版本的ADF包括了含时密度泛函理论，基组库中包含了1～118号所有元素，而且对常见元素有不同大小的基组，从最小的到高质量的。 DF软件在材料科学和生命科学均有应用，但更侧重于前者，尤其在重元素化学、无机化学、催化领域非常流行。最新版的ADF加入了QM/MM方法，可用于生物大分子体系的研究。 二、 量子化学资源 International Journal of Quantum chemistry Journal of molecular modeling Journal of physical chemistry Journal of chemical theory and computation （美国化学会2005年推出） Journal of molecular structure Theochem Reviews in Computational Chemistry （丛书） Journal of theoretical and computational chemistry Theoretical chemical accounts Journal of computational chemistry Gaussian公司的官方网站 国际上著名的计算化学列表网站，开通较早，内有大量关于计算化学的邮件列表。 北京大学化学系开设的量化计算论坛。 厦门大学化学系开设的量化计算论坛 国内著名的量子化学论坛 国内著名的量子化学论坛 几十年来，量子化学发展非常迅速，刚开始只是个别的一些工作，目前已成为物理化学的主要内容之一。不仅如此，量子化学已深入到化学的各个领域，并作为一个强有力的工具广泛应用于物理学、生物学、药学、大气科学、环境科学、材料科学等诸多学科领域。可以毫不夸张地说，只要一个科学领域有从原子或分子层次进行认知的需要，量子化学都有它的用武之地。随着量子化学理论及方法的不断完善，量子化学计算软件用户界面的不断改进以及计算机性能的提高，量子化学将不再是理论化学家的专有工具，而是广大实验科学家包括药物化学家的必备工具之一。 分裂价基来考虑，即对内层轨道用一个Slater轨道来拟合原子轨道，价轨道则用2个Slater轨道来拟合。其中一个Slater轨道称为内轨，另一个称为外轨。 由于量子化学从头计算方法耗时，需要大的内存和磁盘空间。虽然随着计算机性能的提升，所能处理的体系越来越大，但还是远无法与计算量正比于电子数的四次方相比。因此从头算目前还只能处理相对简单的分子。为了使量子化学方法能处理更大的体系，人们尝试多种办法来减少计算量。半经验量子化学计算方法即是在这一背景下产生的。由于很多药物分子通常具有较大的分子量，而且药物分子设计中往往要对一系列的体系进行处理，因此半经验量子化学计算仍是该领域一种广泛应用的方法。 AM1对MNDO中的核－核排斥函数（CRF）进行了修正 从整体和大量研究看，两者互有优势，并不存在其中一种方法明显优于另一种。从文献统计看，AM1方法似乎更常用些。由于方法中采用高级别的从头计算结果来拟合参数和实验值，因此这两种方法得到的计算结果可与一些从头计算结果相媲美。 MNDO特点 MNDO方法计算了一系列有机化合物，平衡几何构型（包括键角、键长、两面角）、生成热、第一电离势、偶极矩等都取得显著的成功，与实验结果符合得很好 MINDO3 MINDO3是将INDO许多相互作用的计算用参数代替，主要用于有机大分子，特别适用于含硫化合物 （四）AM1法 由于MNDO在一些计算中有明显的局限性，1985年Dewar提出另一种基于NDDO的方法AM1（Austin Model 1）法。AM1对MNDO中的核－核排斥函数（CRF）进行了修正 用于含有第一周期和第二周期元素的有机分子，不适用于过渡金属。计算同时含有氮和氧的分子结果好于MNDO AM1中采用了大量的实验数据来进行参量化，因此与MNDO相比计算结果有显著的改进，主要表现为： 1）AM1在氢键处理上，明显优于MNDO。 2）AM1对于反应活化能垒的计算显著好于MNDO。 3）对高价磷化合物，AM1的计算与MNDO相比有一定的改进。 一般AM1计算出的生成热值较用MNDO方法的计算值误差低约41％。 （五）PM3法 MNDO－PM3法（简称PM3, Parametric Method 3） Stewart在1989年提出的一种基于MNDO模型的新参量化方法。 PM3法与AM1法相比有一定的改进，表现在 （1）PM3计算出的生成热误差要小于AM1方法； （2）PM3在处理高价态化合物上优于AM1。 AM1和PM3法是目前应用最广泛的两种半经验量化计算方法 缺点：是计算产生的误差随意性大，使得结构差异很大的体系依据半经验计算的结果来进行性质比较时，往往可靠性不高。 优点：量子化学半经验计算的优点是计算速度快、计算所需的磁盘空间和计算机内存小、计算的体系大； 5 、密度泛函理论 1964年，Hohenberg和Kohn证明分子基态的电子能量与其电子密度有关。 一个可与分子轨道理论相提并论、严格的非波函数型量子理论密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT） 由于密度泛函理论中融人了统计的思想，不必考虑每个电子的行为，只需算总的电子密度，所以计算量大减。 1998年，DFT的开创性工作Kohn与另一位著名量子化学家Pople一道获得了该年度的诺贝尔化学奖。 基本思想是：用量子力学处理感兴趣的中心，如酶和底物结合的活性位点，其余部分用经典分子力学来处理。 近年来人们发展了一种量子力学与分子力学结合的方法（QM/MM方法），该方法既包括了量子力学的精确性，又利用了分子力学的高效性。 量化计算已成为药物设计工作者的基本工具之一，其中一个重要的应用是构效关系，即通过量化计算获得的结构信息来定性或定量地阐述化合物的结构与活性之间的关系，并藉此指导新化合物的设计 1. 量子化学参数 量子化学参数，大致可分为电荷、轨道能级、轨道电子密度等、超离域度、原子极化率、分子极化率、偶极矩和极性以及能量等八大类 分子轨道能级 最高占有分子轨道（HOMO）能级和最低空轨道（LUMO）能级是最常用的量子化学参数，因为这些轨道在许多反应及电荷转移复合物形成中起着至关重要的作用。 ＥＨＯＭＯ和ＥＬＵＭＯ ＥＨＯＭＯ与分子的电离势相关，作为分子给电子能力的量度，ＥHOMO越小，该轨道中的电子越稳定，分子给电子能力越小,对于供体分子EHOMO对电荷转移起重要作用。 ＥＬＵＭＯ与分子的电子亲和能直接相关，其值越小，电子进入该轨道后体系能量降低得越多，该分子接受电子的能力越强,对于受体分子ELUMO的电荷密度则非常重要。 举例 致幻剂色胺乙胺类的致幻活性与分子EHOMO有良好的对应关系，ＥHOMO愈高，致幻活性愈大。最强的致幻剂麦角酸二乙酰胺 LSD ，其ＥHOMO最高 0.218β ，故致幻剂在与受体相互作用时是电子给予体。 普鲁丁类化合物是杜冷丁型鸦片受体镇痛剂，其镇痛活性与ＥＨＯＭＯ呈正比 轨道电子密度 原子的前沿轨道电子密度是确切表征给体－受体相互作用的非常有用的手段。 分子中某个原子附近的电子密度。 化合物的许多化学反应和物理性质都是由分子内电荷密度和原子所带电荷决定的。电荷密度的大小可以反映各原子发生反应的倾向性 电子密度越大的位置与亲电试剂的反应性越大；而电子密度越小的位置则与亲核试剂的反应性越大。 电荷密度计算的差异 大多数半经验量化方法采用Mulliken布居分析计算分子中的电荷分布。原子电荷的定义有一定的随意性，有多种定义可供利用，尽管它们没有一个可与实验观测量相对应。但是，由于这些量易于得到，而且定量构效关系中所需的是相对意义的电荷，因此，半经验方计算的原子电荷仍广泛采用。 喹诺酮的抗菌作用与酮基上氧原子的净电荷有很好的相关性 键级（bond order，Prs） 即键的数目，表示两个相邻原子间成键的强度，与它们的原子轨道的电子云重叠有关。 键级的大小同一个键的成键能力是相关联的，键级的数值越大，键的强度亦大，键长则越短，键也越难以断裂 单环β内酰胺抗生素酰胺键强度的削弱有利于化合物活性的增强 超离域度 超离域度是一种占有轨道和空轨道的反应性指数 。所以此参数经常用于表征分子间的相互作用及用于比较不同分子中相对应原子的反应性。 原子极化率 原子自身或原子-原子的极化率（pAA，pAB）亦被用于表征化学反应性。这些量化指数是建立在微扰理论基础之上，仅表示由一个原子的扰动对同一原子（pAA）或不同原子（pAB）电荷所产生的影响。 分子极化率 分子极化率是电子密度分布对静电场响应的一种度量。分子极化率最重要的特征是它可用于表征分子的大小或体积。 偶极矩和极性指数 分子的极性对化合物的许多物理化学性质都非常重要 能量 体系总能量、结合能、相对生成热、电离势 喹诺酮类药物是目前广泛使用的一类重要的抗生素，新一代喹诺酮的抗菌作用和疗效可与第三代头孢菌素媲美。喹诺酮类药物的基本结构大致可分为萘啶酸类、吡啶并嘧啶酸类、喹啉酸类和噌啉酸等几大类。李江波等采用半经验量子化学AMl方法对4种环系的喹诺酮 广义上的 化合物进行了研究，建立了很好的定量结构－活性关系方程。在此基础上，对其它不同的母核变化情况进行了预测。 首先