遗传性大肠癌之林奇综合征
林奇，名字听起来挺酷的，但是加上“综合征”这三个字的时候，就一点都不酷了，甚至让人恐惧。林奇综合征，啥玩意？居然让人感到恐惧！
林奇综合征（Lynch Syndrome, LS），过去称之为遗传性非息肉病性结直肠癌（Hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC），是一种常染色体显性遗传性疾病，致病基因是错配修复基因（mismatch repair gene, MMR）家族的成员。
致病基因MMR种系突变可导致微卫星不稳定性（microsatellite instability,
MSI），从而使相应的MMR蛋白丢失，影响DNA的错配修复功能，增加细胞恶变的风险。目前，国际上检测的林奇综合征致病基因主要包括：MLH1，MSH2，MSH6，PMS2，以及 EPCAM/TACSTD1（非MMR基因，突变时可使MSH2沉默）。
林奇综合征患者的临床特征比较独特，具体表现为：
（1） 发病年龄较早，中位年龄约为44岁；
（2） 肿瘤大多位于近端结肠；
（3） 多原发结直肠癌明显增多；
（4） 肠外恶性肿瘤如胃癌、子宫内膜癌、胰腺癌等发病率较高；
（5） 低分化腺癌、粘液腺癌常见，且伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集；
（6） 肿瘤大多呈膨胀性生长，而非浸润性生长；
（7） 预后好于散发性大肠癌。
林奇综合征根据临床表现可分为两大类，一般结直肠癌是唯一的恶性肿瘤时属于林奇综合征I型；而除了结直肠癌外，合并有HNPCC相关肠外恶性肿瘤如胃、子宫内膜癌等，则属于林奇综合征II型。
林奇综合征的诊断与筛查经过了多次的修订，目前主要的标准为：
（1） 阿姆斯特丹标准 I：
至少 3 个亲属患有结直肠癌；并满足下列所有标准：
1) 其中 1 人应为其他 2 人的一级亲属；
2) 至少连续 2 代受累；
3) 至少 1 人发病年龄小于 50 岁；
4) 除外家族性腺瘤性息肉病（ FAP）；
5) 肿瘤需经病理学证实。
（2） 阿姆斯特丹标准 II：
至少 3 个亲属患有 LS 相关肿瘤（结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌或肾盂癌）；并满足下列所有标准：
1) 其中 1 人应为其他 2 人的一级亲属；
2) 至少连续 2 代受累；
3) 至少 1 人发病年龄小于 50 岁；
4) 除外家族性腺瘤性息肉病（ FAP）；
5) 肿瘤需经病理学证实。 （3） 改良版Bethesda标准：
下列情况时需对患病个体的肿瘤检测 MSI：
1) 结直肠癌a患者年龄小于 50 岁；
2) 存在同时性或异时性，结直肠及其他 LS 相关肿瘤b，无论患者年龄；
3) 60 岁以内的结直肠癌患者存在MSI-H组织学特点c；
4) 结直肠癌患者有1个及以上一级亲属患有LS相关肿瘤b，其中一个肿瘤发病年龄早于50岁；
5) 结直肠癌患者有2个及以上一级或二级亲属患有LS相关肿瘤b，无论发病年龄。
备注：
a：子宫内膜癌发病小于50岁并不包括在改良版Bethesda标准中；但最近的研究显示此类患者应该进行 LS 相关检测评估。
b：LS相关肿瘤包括结直肠癌，子宫内膜癌，胃癌，卵巢癌，胰腺癌，输尿管和肾盂癌，胆道癌，神经系统肿瘤（常为胶质瘤，如Turcot综合征），小肠癌，以及皮脂腺腺瘤和Muir-Torre综合征中的角化棘皮瘤。
c：存在肿瘤浸润淋巴细胞，Crohn's样淋巴细胞反应，粘液/印戒分化，或髓样生长方式。
根据我国情况，中国抗癌协会大肠癌专业委员会曾提出了中国人HNPCC筛检标准及筛检策略：
家系中至少有2例组织病理学明确诊断的大肠癌，其中的2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系，并且符合以下一条：
（1） 至少1例为多发性大肠癌患者（包括腺瘤）；
（2） 至少1例大肠癌发病早于50岁；
（3） 家系中至少1人患HNPCC相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌）。
根据2015年ASCO遗传性结直肠癌综合征临床实践指南，对于林奇综合征突变携带者，应密切随访监测肠道及肠外恶性肿瘤。
（1） 建议突变携带者从20~25岁开始或比家族中最年轻结直肠癌患者发病年龄早5年开始，每 1~2年行彻底的全结肠镜检查，若检查发现有息肉，应及早治疗；
（2） 对女性突变携带者而言，建议从30~35岁开始每年行妇科检查、盆腔B超（而非血CA125）及子宫内膜吸取活检；
（3） 检测幽门螺杆菌并彻底清除，我国为胃癌高发国家，建议每1~3年行上消化道内镜检查；
（4） 可根据家族史对突变携带者进行其他器官的监测。
对于家系中未检测到突变的个体（即非突变携带者），应定期、多次重复进行基因突变筛选试验，以最大限度地降低实验误差引起的假阴性。 另外，建议从30岁起每年做一次大便潜血试验，每5年做一次结肠镜检查。