Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.
PARAMOUNT研究：培美曲塞继续维持治疗
对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究
样本量>500例 晚期NSCLC非鳞癌维持治疗的 前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究
Paz-Ares L, et al., Lancet Oncol 2012; 13: 247-55
2：1随机 441例接受培美曲塞组 222例接受安慰剂组
Ciuleanu, et al, 2009, Lancet
无进展概率 生存概率
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
0
培美曲塞 (n=326): 4.5m 安慰剂 (n=156): 2.6m
HR=0.44
1.0
95%C=0.36-
0.55
换药维持治疗
继续维持治疗
NSCLC维持治疗
Blais et al, 2014, Frontiers in oncology
NSCLC维持治疗
Blais et al, 2014, Frontiers in oncology
JMEN研究：培美曲塞换药维持治疗
对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究
Selecting Secon二d线-L治ine疗T选he择rapy
患者因素
既往治疗史
肿瘤特征
• PS • 年龄 • 患者意愿
• 一线方案
• 一线方案的缓 解时间
• 肿瘤负荷 • 组织学类型 • EGFR? • ALK? • KRAS?
PS好 + 一线化疗疗效好 腺癌 + 有突变的靶点/重排 野生型或KRAS突变
0.8
P<0.0001
0.6
0.4
6
12
18
24
30
时间 (月)
0.2
培美曲塞 (n=325): 15.5m 安慰剂 (n=156): 10.3m
HR=0.70 95%CI=0.56-0.88 P=0.002
0.0 0
6 12 18 24 30 36 42 48
时间 (月)
非鳞癌亚组：培美曲塞维持治疗组无进展生 存期4.5个月，总生存期达15.5个月
Scagliotti et al, JCO, 2008
在一线治疗晚期NSCLC中，培美曲塞联合顺铂的疗效与吉西他滨联合顺铂 相似，是第一个证实NSCLC患者的生存与组织学类型不同的前瞻性III期研 究。
培美曲塞+顺铂较吉西他滨+顺铂显著延长非鳞NSCLC患者的OS。 鳞癌患者中，培美曲塞+顺铂疗效劣于吉西他滨+顺铂。
13.7 ：4.6月 22.7 : 28.9月
（HR 0.16） （HR 1.04）
13.6 ：6.9月
NA
（HR 0.47）
2012年ASCO更新3405、EURTAC、OPTIMAL、LUX-Lung3研究数据（PFS/OS）
Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012
晚期非小细胞肺癌治疗策略
肺癌的诊治：既往
肺癌的诊断：当前
鳞癌
非鳞NSCLC
腺癌
非腺癌
NSCLC组织学类型
Howlader et al, SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010 National Cancer Institute. 2013
2011年肺腺癌的新 分型
自诱导治疗起的最终OS显示培美曲塞一线诱导+维 持治疗可显著延长晚期非鳞NSCLC的OS至16.9月
1.0
培美曲塞 (n=359)：中位16.9个月
0.8
安慰剂 (n=180)：中位14.0个月
0.6
HR=0.78 95%CI=0.64-0.96
P=0.0191
0.4
OS
0.2
0.0
0
6
受试患者
培美曲塞 +BSC N=359
Median OS (mos)
7.5 4.6 8.3 7.9 7.6 8.0 5.3
5.5
1-Year Survival
37.0% 12.0% 29.7% 29.7% 32.0% 34.0% 26.0%
24.0%
a. Shepherd FA, et al. J Clin Oncol. 2000;18:20952103. b. Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1589-1597. c. Kim ES, et al. Lancet. 2008;372:1809-1818. d. Ciuleanu T, et al. Lancet Oncol. 2012;13:300-308.
OS 21.6 : 21.9月 （HR 1.0） 27.7 : 26.6月 （HR 0.89）
35.5 : 38.8月 （HR 1.18）
19.3 : 19.5月
（HR 0.37） （HR 1.04）
OPTIMAL 厄洛替尼 LUX-LUNG3 阿法替尼
卡铂 吉西他滨
顺铂 培美曲塞
83% : 36% 61% : 22%
不同病理类型的培美曲塞的疗效
对JMDB和JMEI两项随机III期临床 试验的综合评价
Scagliotti et al, JCO, 2008； Hanna et al, JCO, 2004
• 培美曲塞是晚期非鳞NSCLC患者的优先选 择
样本量>600例 晚期NSCLC维持治疗的 前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究
Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40
培美曲塞的换药维持治疗研究 （JMEN）
入组标准: IIIB/IV期NSCLC 吉西他滨/紫杉醇/多西紫杉醇+卡铂/顺铂（不包括培美曲塞）
PARAMOUNT研究的设计
Paz-Ares et al, 2012, Lancet oncol
PFS A：从随机时间计算 C：从诱导化疗时间计 算
Paz-Ares et al, 2012, Lancet oncol
PFS的亚组分析Paz-Ares et al, 2012, Lancet oncol
• 两组的总生存无差异
• PP组患者无论血液学还是非血液学毒性的 发生率均明显低于GP组。其中白细胞减少、 血小板降低、血红蛋白降低、脱胡兴发胜等等，中不国肺良癌杂志，2012
患者因素
• PS • 患者意愿
维持治疗选择
既往治疗史
肿瘤特征
• 一线治疗的疗效
• 一线治疗仍留有 的副反应
• 组织学类型
将来的获益：PFS? OS? QoL?
EGFR
ALK
KRAS
9.6%
其他
7.2%
EGFR+ALK+KRAS=61.7% EGFR+ALK=52.1%
Wang J, et al. 2014, JCRCO
EGFR/ALK检测
• 腺癌：所有腺癌或含有腺癌成分 • 鳞癌：不吸烟、小活检标本、混合癌
组织学标本是病理诊断和个体化 治疗的前提
• 多种类型的标本
培美曲塞的一线治疗研究（JMDB）
入组标准：未治疗过的IIIB/IV期NSCLC
培美曲塞+顺铂组（n=862） 顺铂75 mg/m2，
培美曲塞500 mg/m2, d 1
吉西他滨+顺铂组（n=863） 顺铂75 mg/m2,d1,
吉西他滨1250 mg/m2, d1, 8
主要终点：OS 次要终点：PFS，ORR，毒副反应等
化疗
靶向治疗（EGFR TKIs，ALK抑制剂）
化疗
二线治疗研究
Study
TAX 317[a] Hanna et al. 2004[b] INTEREST[c]
TITAN[d]
Treatment Arms
Docetaxel (N = 103) Best supportive care (N = 100) Pemetrexed (N = 283) Docetaxel (N = 288) Gefitinib (N = 723) Docetaxel (N = 710) Erlotinib (N = 203) Chemotherapy (N = 221: 116 docetaxel, 105 pemetrexed)
EGFR突变患者
ALK阳性晚期NSCLC四大临床研究：克唑替尼 疗效可重复，一线治疗数据达到最佳
PROFILE 1001
(N=149)
PROFILE 1005
(N=261)
PROFILE PROFILE
1007
1014
(N=347) (N=343)
ORR (%)
60.8
59.8
66.0
74
中位PFS (月)
国际肺癌研究协会 美国胸科学会 欧洲呼吸学会
Travis WD. Clin Chest Med 2011; 32(4): 669–692.
NCI-LCMC: 1000例肺腺癌10种驱动突变
Total：64%
Kris MG, et al, 2014, JAMA
我院332例肺腺癌数据
38.3%
44.9%
JMDB研究：培美曲塞/顺铂一线治疗
一线对照吉西他滨/顺铂治疗晚期NSCLC的III期研究