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Ｉ朋ｗＨ不可用于Ｈ１．ｒ的抗凝治疗，因为它与普通肝素 诱导产生的抗体存在交叉反应【２】。华法林也不用于ＨＩｒＩ＇早 期抗凝治疗，因为有一过性的促凝副作用，可导致静脉性坏 疽；只有当使用直接凝血酶抑制剂抗凝治疗使患者处于稳定 的抗凝状态且血小板数母已开始恢复时，才可换用华法林作 为口服抗凝治疗口１。也不可因血小板降低而输注血小板治 疗，因为可能使血栓形成的风险增加Ｈ Ｊ。 １．直接凝血酶抑制剂：（１）蘑组水蛭素（１ｅｐｉｒｕｄｉｎ）：重组 水蛭素是从酵母细胞中提取的水蛭素的蕈组衍牛物，是高度 特异的凝血酶抑制剂，通过和凝血酶结合来抑制其凝血活 性。重组水蛭索已被美国ＦＤＡ批准为ＨＩｒｒ的预防和治疗用 药。临床．卜可通过监测活化部分凝血活酶时间（ＡＰｒｒ）来监 测重组水蛭素的疗效，保持ＡＰｌＴｒ是基础值的１．５—２．５倍。 重组水蛭素通过肾脏排泄，所以当血肌酐水平＞１４１¨ｍｏＬ／Ｌ （１．６ ｍｇ／ｄ１）时应注意监测血中重组水蛭素的水平，且在进 行血滤治疗或急性肾衰的患者禁止应用蕈组水蛭素。重组 水蛭素静脉用量为０．Ｉ～０．４ ｍｇ・ｋｇ～・ｈ～，因增加出血风 险，目前主张起始剂量用Ｏ．１ ｍｇ・ｋｇ～．ｈ～，老年人或肾功 能不伞的人要酌减用量旧ｏ。初次应用苇组水蛭素后约３０％ 的患者会产生抗重组水蛭素抗体，再次应用时有约７０％会 产牛此抗体，对重组水蛭素过敏者町产生致死性过敏反应， 故不应重复应用重组水蛭素旧１。（２）阿加曲班（州弘ｔｒｏｂａｌｌ）： 阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂，通过和凝血酶的活性部 位可逆性结合起抗凝作用，它叮延长凝血酶原时间，其抗凝 效果Ｉ喇羊是通过ＡＰＩ’１１来监测。阿加曲班通过肝排泄，它町 用于肾功能不全患者№１。临床治疗ＨＩＴ的静脉应用剂量为
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍ丑ｊ．ｉ８ｓｎ．０２５３．３７５８．２００９．０４．０２１
统性反应如发热、寒战、伴心动过速、高血压、呼吸急促、呼吸 循环骤停、头痛、腹泻等类似急性肺栓塞的症状。３％一５％ 的Ｈ１１＇患者会出现出血性肾上腺坏死，表现为腹痛或上腹痛
作者单位：ｌｏ００３７中国医学科学院北京协和医学院阜外心血 管病医院心内科
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肝素诱导的血小板减少症诊断与治疗
申玉静杨跃进
肝素是临床心血管疾病治疗最常用的抗凝药，所有接受 肝素治疗的患者，不管接触的剂量及途径，都有可能发生肝 素诱导的血小板减少症（ＨＩＴ），若伴有血栓形成，则称为肝
素诱导的血小板减少症伴血栓形成综合征（ＨＩ偈）。血小
板减少一般发生在应用肝素后的第５一１４天内，血小板较基
础值下降５０％或绝对值降至５０×１０９／Ｌ一８０×１０９几，而停
用肝素后血小板计数一般可在１周内恢复正常。其临床表 现可为无症状的血小板计数减少或广泛的致死性的血栓栓 塞症。一旦怀疑ＨＩｒＩ．，则应立即停用肝素，且禁输血小板治 疗，必要时予直接凝血酶抑制剂治疗。 一、发生机制 ＨＩＴ是一种一过性的自身免疫性疾病，导致ＨＩｒＩ＇的主要 抗原是肝素－ＰＦ４复合物，ＰＦ４是在血小板的俚颗粒内发现 的，也在一些细胞表面表达如血小板及血管内皮细胞，当血 小板被激活脱颗粒后，ＰＦ４被释放入血并可以和肝索结合， 两者结合后构象发生改变而形成一种新的抗原，并刺激机体 产生抗此复合物抗体，主要是ＩｇＧ，此抗体通过与血小板表 面的Ｆｃ＿ｙＩＩａ受体结合而激活血小板并导致其促凝微颗粒 （如血清素、组胺、血小板衍生生长因子及ｃａ２＋）和更多的 ＰＦ４释放。一方面，此过程周而复始，凝血效应放大；另一方 面，促凝颗粒可促进凝血酶大量产生，并导致矛盾性血栓形 成。此外肝素－ＰＦ４．抗体复合物可与单核细胞相互作用而导 致组织因子释放和内皮细胞损伤，又增加ｒ血栓形成的风 险。且ＰＦ４本身还可以减弱肝素的抗凝作用而导致血液高 凝状态…。 普通肝素和低分子肝素（ＬＭｗＨ）均可导致ＨＩ．Ｉ’发生， 约１７％接触肝素的患者和约８％接触ＬＭｗＨ的患者体内会 产生抗肝素－ＰＦ４抗体，但为什么其中仅２０％的人会出现血 小板减少，更少的人（约０．０３％～０．０９％）会表现为明显的 血小板激活及矛盾的血栓形成？目前的假设之一是，在体内 存在肝素－ＰＦ４抗体的患者中，只有内源性ＰＦ４在血小板或 内皮细胞表面表达水平较高的人发生ＨＩＴ的风险较高，容易 出现临床上所见的ＨＩＴ综合征口Ｊ。 肝素一ＰＦ４抗原化需要有２个决定因素：分子链足够长 和每个糖单位上有一定的硫酸化基团，因此分子量越小的肝 素引起ＨＩＴ发生的概率越低，ＬＭｗＨ发生ＨＩＴ的概率较普 通肝素更低…。 二、临床特点
等，如果两侧肾上腺坏死，由此导致的肾上腺危象可致死亡， 如及时应用皮质类固醇可挽救患者生命一１。虽然出血的并 发症较少，但一旦发生就很严重，可发生颅内、腹膜后、消化 道和肾上腺出血¨…。 三、诊断 １．４Ｔ评分系统：ＨＩ，Ｉ＇诊断的主要依据是使用肝素后血小 板计数减少而疑诊，但因为并发血栓栓塞症者不常见，故不 易诊断。目前临床上诊断主要参考４Ｔ评分系统（表１）先评 价患者患ＨＩｒＩ’的可能性，如果高度或中度怀疑ＨＩ，Ｉ＇，则应进 行相关的实验室检查来确诊或排除ＨＩＴ诊断；如果只是低度 怀疑ＨＩｒＩ＇时，是否需要行实验室检查来明确或除外诊断尚无 定论‘６１。
ｄ…；女性发生ＨＩｒＩ．的风险大于男性＂ｏ；从牛身上提取的肝
素比从猪身上提取的抗原性强∞１；静脉应用肝素比皮下注射 发生ＨＩ，Ｉ＇的风险高；病情重（如肿瘤或败血症）和高龄患者 发生Ｈ１１’的风险高ｏ¨；黑人比白人发生Ｈ ｒＩ＇的比例高哺Ｊ。 肝素用量对ＨＩｒＩ＇发生亦有影响。Ｇｒｅｉｎａｃｈｅｒ等就普通肝 素、ＬＭｗＨ及磺达肝睽钠在不同临床状况下不同的免疫原 性做了研究，结果显示在大多数的临床情况下仅少量的血小 板被激活，而通常使用的普通肝素或ＬＭｗＨ的剂量都远大 于形成肝素－ＰＦ４复合物的最佳剂量，这就可能是大手术（血 小板激活较多）比小手术发生ＨＩｒＩ．的概率高的原因。而磺 达肝睽钠与此相反，它的剂量一般都小于形成磺达肝睽钠一 ＰＦ４复合物的最佳剂量，且９８％的磺达肝睽钠和抗凝血酶紧 密结合，加上磺达肝睽钠比普通肝素和ＬＭｗＨ分子量小，所 以少数的磺达肝睽钠．ＰＦ４复合物不支持血小板的激活，目 前为止，还没有关于治疗剂量的磺达肝睽钠导致抗肝素一ＰＦ４ 抗体产生的报道一Ｊ。 ２．血小板减少：对大多数患者来说，血小板减少是诊断 ＨｒＩ＇的先决条件。ＨＩｒＩ＇患者的血小板绝对值通常可降至 ５０×１０９／Ｌ一８０×１０９／Ｌ（＜１００×１０９／Ｌ），或较基础值下降≥ ５０％，并且通常可在停用肝素ｌ周后恢复正常。血小板减少 多在应用肝素５～１４ ｄ后出现，如果患者最近曾接受过肝素 治疗且体内存在抗肝素．ＰＦ４抗体，则再次接触肝素时血小 板减少可在数分钟内出现，也有在停用肝素３个星期后出现 血小板减少的，但无血小板减少并不能排除ＨＩｒＩ＇诊断，且 Ｈ１１’相关的血栓事件可在血小板减少之前出现∞ｏ。 ３．临床表现：ＨＩＴ虽然血小板减少，但临床主要表现为 因凝血酶产生过多并发的血栓栓塞症，但严重出血的并发症 很少发生。因此，应用肝素后的患者如果出现以下心血管血 栓栓塞症如静脉桥堵塞、中心静脉导管内血栓形成、心房或 心室内血栓形成、心肌梗死、肺栓塞、外周动脉栓塞时，均可 能是ＨＩＴ的临床表现。约１０％一２０％的ＨＩＴ患者会出现肝 素注射部位的皮肤损伤，可以是坏死性的，也可仅表现为红 斑。体内已存在ＨＩＴ相关抗体的患者重复静脉应用肝素后 ２５％可在５～３０ ｍｉｎ内（或皮下应用肝素２ ｈ后）激发急性系
１．危险因素：ＨＩｒＩ＇的危险因素除肝素种类外还有肝素 应用的时间、病种和性别等。不同类型的肝素的ＨＩＴ发生率 为：普通肝素＞ＬＭｗＨ＞磺达肝睽钠（ｆｏｎｄ印丽ｎｕｘ）；外科 术后患者发生Ｈ１１’的风险＞内科患者＞妊娠妇女ｐ１。肝素 应用时间与ＨＩｒＩ’发生率的关系为：４～ｌＯ
４ ｄ＞１１—１４ ｄ＞１～
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史垡：垒壹萱痘盘壶２Ｑ鲤生垒旦筮！！鲞筮堡期ｇｈｉ壁』ｇ！鲤ｉ！！，叁四！！Ｑ螋。！丝：ｉ！盟！：璺 统或其他症状和体征，要立刻测血小板数量并与基础值相比 较，以及时发现血小板减少；使用普通肝素治疗期间，应隔日 测１次血小板数量，直到停用肝素为止。对于接受预防剂量 普通肝素、ＬＭｗＨ、由普通肝素换为ＬＭｗＨ的内科或产科患 者、甚至使用普通肝素冲洗血管内留置管的患者（ＨｒＩ．发生 率Ｏ．１％一ｌ％），肝素治疗起应每２—３ ｄ测定１次血小板数 量。对于使用ＬＭｗＨ治疗和仅使用普通肝素冲管的患者 （Ｈ１１．发生率＜Ｏ．１％），也应该监测血小板计数¨引。 如果患者在肝素治疗后出现血小板减少或血栓形成，则 应高度疑诊为ＨＩｒＩ’，可通过４Ｔ评分系统进行评价，如结果仍 高度怀疑ＨｒＩ＇，则应立即停用肝素，进一步行血ＨＩ－Ｉ＇相关抗 体检测。如血ＨＩ，Ｉ’相关抗体为阳性，则可确诊ＨＩｒＩ．，并考虑 表ｌ Ｈｒｒ疑诊患者的４Ｔ评分系统 预防血栓形成的治疗；但如果抗体为阴性，则可排除ＨＩｒｒ的 诊断。对４Ｔ评分系统仅中度怀疑ＨｒＩ’而血中相关抗体为阳 性，则应进一步行血小板激活试验，如为阳性，则叮确诊 Ｈ１１．；如为阴性，则可除外Ｈｒｒ的诊断，应寻找其他可能 原因。 四、箍别诊断 Ｈ１１１的鉴别诊断主要与其他血小板减少的临床情况相 鉴别，临床上血小板减少的原因包括：（１）假性血小板减少： 如血液稀释、脾功能亢进时血小板在脾脏内储留等。（２）血 小板生成减少：病毒如人类免疫缺陷病毒、ＥＢ病毒、麻疹病 毒等感染累及骨髓，放化疗抑制骨髓增生，骨髓增生不良，维 生素Ｂ１２或叶酸缺乏，酒精中毒等均可导致骨髓生成血小板
注：将每组所得的分数相加，其预测ＨｌＴ发生的可能性如下： ６—８分，高度可能；４—５分，中度可能；Ｏ一３，低度可能
减少。（３）血小板破坏增加：输血或移植后反应，传染性单 核细胞增多症，球囊反搏、心窜辅助装置，药物导致血小板破
２．实验室检查：目前有多种检测Ｈ１１ｒ相关抗体的方法， 主要包括免疫学检测（即直接检测患者体内存在的ＨＩ－Ｉ＇相 关抗体）和功能性检测（即检测血小板被激活的情况）。免 疫学方法主要是检测患者循环中存在的ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ，敏感 性高达９７％，但特异性较低，约７４％一８６％，仅检测ＩｇＧ特 异性高些，特别是对于心脏手术的患者，其阴性预测率可＞ ９５％∞。。功能性检测可检测血小板聚集或活化后脱颗粒情 况，它的特异性和阳性预测率可达８９％一１００％［６】，两种检 测方法可互补。因此对中度或高度怀疑ＨＩｒｒ者，建议行免疫 学检测，若抗体是阴性，可除外ＨｒＩ．诊断；抗体检测阳性时， 建议行功能性检测则可明确诊断№］。对于高度怀疑或确诊 ＨＩｒｒ的患者，建议还应行下肢血管超声检查以明确有无下肢 深静脉血栓形成。 另外，检测凝血系统激活的指标包括标志凝血酶原合成 增多的如：凝血・抗凝血酶复合物和纤维蛋白降解物增加（如 Ｄ－二聚体）。约１０％～１５％的ＨＩｒｒ患者出现弥漫性血管内 凝血，表现为凝血酶原时间增加和纤维蛋白原减少¨¨。 ３．诊断：为了及时发现或诊断ＨＩＴ，对于使用肝素治疗 的患者（ＨＩ，Ｉ＇发生率＞１％）应常规行血小板计数监测，具体 方法如下：所有患者在使用肝素前应测基础血小板计数，并 在应用肝素后２４ ｈ内再测１次血小板数最；如果患者在使 用肝素３０ ＩＩｌｉｎ内出现急性炎症反应、呼吸循环系统、神经系