54
4. 酰氯为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
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（3）影响因素
A 酰氯结构的影响
￭ 脂肪族酰氯 > 芳酰氯 ￭ 羰基的α位连有吸电子基团时，活性增强 ￭ 芳酰氯邻位有取代基时，活性降低
B 催化剂的影响
￭ 有机碱：吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶 ￭ 无机碱：NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3 ￭ 采用吡啶类碱不仅可以中和反应生成的HCl，还有催化作用，增强活性
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl22
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
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一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式
（2）反应机理
提高收率:
￭ 增加反应物浓度
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(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
Vesley法
CH3COOH + CH3OH 10min
CH3COOCH3 (94%)
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(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）
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DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
N
r.t., 12 min
(96%)
H3C
CH3 COOC(CH3)3
金属离子Hg2+、Ag+、Cu+、Cu2+等对反应有催化作用
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(ii) 羧酸吡啶酯
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(iii) 羧酸三硝基苯酯（ 一锅煮合成法 ）
37
(iv) 其他活性酯
羧酸异丙烯酯
羧酸二甲硫基烯醇酯
1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯
多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。
31
（4）应用特点
反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用
32
B 活性酯的应用 一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯的活性较强， 可用于活性较差的醇和结构复杂的化合物的酯化
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例：镇痛药盐酸哌替啶的合成 例：降血脂药氯贝丁酯的合成
25
B 仲醇酯的制备：仲醇羟基活性中等，一般需加催化剂 构型翻转的应 用
26
C 叔醇酯的制备：叔醇羟基活性较差，反应中一般需加入DCC类催化剂
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D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化
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2. 羧酸酯为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
￭ 减少生成物的浓度
￭ 除去反应中生成的水
￭ 添加催化剂，增加反应物的活性
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（3）影响因素
A 羧酸结构的影响
羧酸的酸性越强，其酰化能力越强
空间位阻的影响
15
B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
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C 催化剂的影响
a 用来提高羧酸反应活性的催化剂
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羧酸异丙烯酯:
n-C18H37
A
C4H9-n C COOH + H3C C C7H15-n
Zn2+
CH
175℃
n-C18H37 OH/H+ △ ,6min
C4H9-n n-C18H37 C COO C18H37-n
C7H15-n
92%
n-C18H37
O + H3C C
C4H9-n C COO C7H15-n
羧酸是一个弱酰化剂，与胺高温下脱水生成酰胺（注意： 胺与羧酸成盐后亲核能力下降）。高温下脱水的目的是打 74 破平衡，但对热敏感的化合物则不适用于此法。
（3）应用实例
盐酸罗匹尼罗
卡多曲
舒必利
75
活性磷酸酯为催化剂：活化能力强，反应条件温和，光学化合物不发生消旋化
EtO O P
EtO O N NN
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C 溶剂的影响
￭ 氯仿、乙醚、THF、DMF、DMSO等作为溶剂 ￭ 过量的酰氯或醇作为溶剂
D 温度的影响
通常在低温下将酰氯滴加入反应体系中，室温反应，较难酰化醇可升温回流反应
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（4）应用特点
A 选择性酰化
i. 1,2-二醇的酰化反应 : ii.非1,2-二醇的酰化反应 :
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B 仲醇的酰化
BDP
H
H
CbzNH C COOH + H2N C COOMe
CH2Ph
CH2OH
BDP TEA/DMF
rt, 20min
H
H
采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。
9
（3）酰化剂的反应活性
(活性酯和活性酰胺除外) （4）被酰化物的活性
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2.亲核反应机理
O CO
O
NH4Cl
s-BuLi -110 0C
s-BuC
Li
-110 0C
OH C Bu-s O
HS R CHO +
HS
R`X
RS
C
- LiX R S
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（3）影响因素
A 羧酸酯结构的影响
￭ R基团的影响：α位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强 ￭ R1基团的影响：RCOOAr > RCOOCH3 > RCOOC2H5
B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
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C 催化剂的影响 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。
(i) 羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性）
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34
OO
OH
CH3
COOH
HO
CH3
N SH
H3C
CH3
COCl
N S
N 2
(V)
CH3
N S
N 2
(VI)
O (IV) 或（V）Ph3P/HOAc/THF O
OO
OH O CH3
O
O
O (75%)
CH3
CH3
H3C
CS O CH3
(CH3)3COH/CH3CN/CuCl2
（ii）羧酸-磺酸混合酸酐
适用于对酸敏感的醇，多用于大位阻的酯及酰胺的制备！
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（iii）羧酸-磷酸混合酸酐（一锅煮合成法，条件温和）
52
（iv）羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐
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（iv）其他混合酸酐 羧酸与氯代甲酸酯（ClCOOR)、光气(ClCOCl)、草酰氯(COCl)2、氧氯化磷 (POCl3)等可形成混合酐，从而提高酰化能力，用于结构复杂的酯化反应。
R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2
(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
N C N (CH2)2 N O
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（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction）
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（4）应用特点
A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护 伯、仲醇的选 择性
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C 反应溶剂的影响
￭ 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂 ￭ 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂 ￭ 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等
D 反应温度的影响
通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流
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（4）应用特点
质子酸 Lewis酸 Vesley法
DCC
b 用来提高醇反应活性的催化剂 （偶氮二羧酸二乙酯法）
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(i) 质子酸催化法 ￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 ￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 ￭简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。
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(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等）
H2C C O + t-BuOH
CH3COOBu-t 86-89%
对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法
62
63
二、酚的O-酰化反应
（1）反应通式
（2）反应机理：
酰化剂对酚O原子的亲电反应机理
（3）影响因素
A 酰化剂的影响 B 酚结构的影响
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（4）应用特点
A 酰氯为酰化剂
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（ii）碱催化：常用吡啶(Py)、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶 (PPY)、三乙胺(TEA)及醋酸钠(CH3COONa)等。 4-吡咯烷基吡啶对酸酐催 化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。
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（iii）三氟甲磺酸盐：Sc(CF3SO3)3 、 Cu(CF3SO3)2 、 Bi(CF3SO3)3
酰化反应
Acylation Reaction
石磊 E-mail: shilei@
1
概述
• 1 定义：在有机分子中的碳，氧，氮，硫等原子上引 入酰基的反应
2
• 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团
3
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• 2 应用： • 药物本身有酰基 • 活性化合物的必要官能团 • 结构修饰和前体药物 • 羟基、胺基等基团的保护
RCONR'R'' + HX
SN2 RCOX + R'R''NH