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依折麦布抑制约50%肠道胆固醇的吸收，且不 受饮食摄入胆固醇量的影响
轻度高胆固醇血症
(%)
完全素食者
80
Ab s o r p t i on
80 Mean = -54% LDL-C = - 20.4% 60
Mean = -58% LDL-C = -17.3%
60
Cho l e s t e r o l
Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437
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依折麦布对常见的CYP450代谢酶无影响
Enzyme 1A2
20mg Ezetimibe Placebo 0.79 0.69
P-Value 0.52
排泄
引自Champe PC, Harvey RA. In: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven；1994:163–170,205–228；Glew RH. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations . 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728–777；Rader DJ, Hobbs HH. In: Kasper DL, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2286–2298；Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3（suppl E）:E2–E5；Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:1587–1604；Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Slide 5 Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082–1115.
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他汀剂量增加，进一步降低LDL-C有限
他汀“6原则”
LDL-C降低 (%)
降低6%
降低6%
降低6%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
他汀剂量 (mg)
Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.
胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用
他汀类抑制合成
肝脏合成*
1000 mg/天
依折麦布抑制吸收
胆内胆固醇
~1000 mg/天
饮食胆固醇
~300 mg/天–700 mg/天
占2/3 肝外组织
占1/3 小肠
肠道吸收的胆固醇有：吸收 • 饮食摄入的 (1/3)， • 由肝脏分泌经胆汁排入肠道的 (2/3)
数字（mg/天）反映了典型的西式饮食 *和肝外组织
<1%
N
SCH 57871
F O
OH
F
O F
N F O F
SCH 57871 Glucoronide
F O
OH
血浆中，葡萄糖醛酸化的 依折麦布占依折麦布总量 的80-90%
Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5)
N F O F
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口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物 – 人体
Individual ezetimibe concentration values (dots), observed median concentration values (broken line), and model-estimated median concentration values (solid line).
Determination of cholesterol absorption inhibitory activity of SCH58235 vs SCH60663 in the bile duct-cannulated rat. Inhibition of 14C-cholesterol appearance in plasma of bile duct-cannulated ratsafter intraduodenal delivery of control bile (control) or SCH58235 or SCH60663 in bile at the doses indicated, followed by an intraduodenal bolus delivery of an emulsion containing 14Ccholesterol. Values are mean+s.e.mean, n=5 per group.
– 减少肠内胆固醇向肝脏输送 – 减少肝脏胆固醇储存，并增 加血液内的胆固醇清除
• 原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制 胆固醇吸收
•
胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理
代谢物比原药能更有效抑制胆固醇 吸收
照片提供者 HaΒιβλιοθήκη ry R. Davis, PhD.
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依折麦布葡萄糖醛酸代谢物比其本身对于胆固醇吸 收的抑制作用更强
Clin Ther 2001; 23 (6): 871-85 Slide 12
依折麦布独特的药物作用机理
同位素标记的 依折麦布局限 在小肠刷状缘
• •
依折麦布分布在小肠刷状缘并在此 通过NPC1L1抑制胆固醇吸收 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收 的 54%
• 导致:
胆固醇 肠内腔 刷状缘 肠上皮细胞
Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437
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依折麦布在体内的代谢途径 – 葡萄糖醛酸化
Drug Metab Dispos 2004; 32(3): 314-20
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II相代谢确保良好的安全性 依折麦布葡萄糖醛酸结合反应
Clin Pharmacol Ther 2000; 67(2): 152
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依折麦布无 CYP 450 药物相互作用
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影响他汀类治疗反应的因素
外在因素 （外源性影响）
内在因素 （遗传决定）
依从性差 背景饮食 药物的时间和剂量 伴随药物治疗
LDL-受体基因突变 apo-B-100 基因突变 CYP/转运子多态性 CETP/PCSK9 多态性 apoE 多态性 胆固醇生物合成率 胆固醇吸收率
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2C8/9
2D6 3A4 (total) 3A4 (hepatic) N-acct
865
9.15 5.17 84.7 14694
823
9.44 5.47 85.8 15722
0.23
0.88 0.51 0.67 0.27
In a 2-way crossover study we evaluated the drug interaction potential of S by assessing its effect on specific CYP450 drug metabolizing enzymes and N-acetyltransferase (N-acet). Placebo or 20 mg S was given orally daily for 8 days to 12 adult male subjects with probe substrates
• 结构 • 代谢
• 吸收/分布/清除
• 药代动力学
• 药物相互作用
• 特殊人群
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依折麦布在体内主要通过葡萄糖醛酸化代谢
依折麦布
SCH 58235
OH
OH
SCH 60663
OH
OGluc
大部分
葡萄糖醛酸化
N
N F
F
O
F OGluc OH
O
~4% F
UGT1A1, UGT1A3 and UGT2B15 SCH 488128
提高降胆固醇治疗达标率的可能途径
除了抑制胆固醇的合成，抑制胆固醇的肠道吸收是达到更有效降低LDL-C
的另一种重要途径 联合应用的新途径 利用降脂药物机制上的互补，寻求降脂治疗的新策略
他汀联合胆固醇吸收抑制剂有望进一步提高LDL-C治疗达标率
胆固醇吸收抑制剂———依折麦布
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依折麦布药物结构及药理学特点
依折麦布作用机制及药理学概述
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背 景
在过去的20年里，减少低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾 病预防治疗的基石之一。
使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患 者心血管事件的风险 。
新的循证医学证据推动指南中推荐的LDL-C目标值越来 越低，然而全世界范围内的达标率不容乐观
40
40
F r a c t i ona l
20
20
0
0
Sudhop et al. Circ. 106:1943, 2002
Clarenbach JJ et al. J Lipid Res. 47:2820,2006
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依折麦布的排泄：约78%经粪便，11%经尿
The absorption, metabolism, and excretion of ezetimibe were characterized in eight healthy male volunteers in this single-center, single-dose, open label study. The primary route of elimination of drug-derived radioactivity after oral administration of [14C]ezetimibe was via the feces (0–240 h), which contained a mean of 77.7±8.33% (range, 62.6 to 87.4%) of the administered dose (Fig. 5). A mean of 11.3 ±4.70% of the dose was excreted in the urine.