第十四章靶向制剂一、概述靶向制剂亦称靶向给药系统，是通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内某靶点的给药系统。

靶向制剂可提高药效，降低不良反应，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性。

成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。

（一）靶向制剂的分类药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级，第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第二级指到达特定的细胞，第三级指到达细胞内的某些特定靶点的靶向制剂。

按作用方式分类，靶向制剂大体可分为以下三类。

1.被动靶向制剂即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。

这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体，将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的微粒给药系统。

注射给药后，载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾、肺及淋巴等巨噬细胞丰富的器官，而很难达到其他的靶部位。

2.主动靶向制剂是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的靶向制剂。

例如疏水性载药微粒的表面经亲水性高分子材料修饰后，不易被巨噬细胞吞噬，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或因连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，能够避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，从而改变了微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；另一类主动靶向制剂，系将药物修饰成前体药物，输送到特定靶区后药物被激活发挥作用。

3.物理化学靶向制剂是用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。

如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，在体内定向移动并定位浓集于特定靶区；或应用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗机的作用下，使其在靶区释药；也可应用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，使其在特定pH的靶区释药。

用栓塞制剂阻断靶区的血液供应与营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用，也属于物理化学靶向。

近年来发展起来的结肠靶向药物制剂也在本章中一并介绍。

（二）靶向性评价药物制剂的靶向性可由以下三个参数衡量：1.相对摄取率rer e=（AUC i）p/（AUC i）s式中，AUC i是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药物浓度-时间曲线下面积，下标p和s分别表示试验药物制剂和药物溶液。

r e大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，等于或小于1表示无靶向性。

2.靶向效率t et e=（AUC）靶/（AUC）非靶式中，t e值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。

t e值大于1表示药物制剂对靶器官比非靶器官有选择性，t e值愈大，选择性愈强。

3.峰浓度比c ec e=（c max）p/（c max）s式中，c max为峰浓度，每个组织或器官中的c e值表示药物制剂改变药物分布的效果，c e值愈大，表明改变分布的效果愈明显。

二、被动靶向制剂被动靶向制剂系利用药物载体被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂，包括脂质体、乳剂、微球、纳米囊和纳米球等。

（一）脂质体脂质体系指将药物被类脂双分子层包封成的微小泡囊，也有人称脂质体为类脂小球或液晶微囊。

类脂双分子层厚度约4nm。

脂质体根据其结构所包含的类脂质双分子层的层数，分为单室脂质体和多室脂质体。

含有单一类脂质双分子层的泡囊称为单室脂质体，其中粒径约20～80nm的称为小单室脂质体，粒径在0.1～1μm之间的单室脂质体称为大单室脂质体；含有多层类脂质双分子层的泡囊称为多室脂质体，粒径在1～5μm。

脂质体结构示意图见图。

图单室和多室脂质体结构示意图（a）单室脂质体；（b）多室脂质体1.脂质体的组成、结构与特点脂质体是以磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂制成的。

类脂分子在水中浓度到达一定时，其极性基团面向外侧的水相，非极性的烃基彼此面对面形成板状双分子层或球状双分子层。

磷脂分子的亲水端呈弯曲的弧形，形似“手杖”，与胆固醇分子的亲水基团相结合，形成“U”形结构，两个“U”形结构相对排列，则形成双分子层结构。

图卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列形式（示意图）1.强亲油基团；2.亲水基团；3. 季铵盐型阳离子部分；4.磷酸酯型阴离子部分；5.亲油基团2.脂质体的两个重要理化性质（1）相变温度：脂质体的物理性质与介质温度有密切关系，在相变温度时，脂质体膜的流动性增加，被包裹的药物具有最大的释放速度。

因此膜的流动性直接影响脂质体的药物释放和稳定性。

（2）荷电性：含酸性脂质如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电，含碱性（氨基）脂质如十八胺等的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。

脂质体的表面电荷与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有重要关系。

3.制备脂质体的材料形成脂质体双分子层的的膜材主要由磷脂与胆固醇组成。

（1）磷脂类：包括天然的卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及合成磷脂。

（2）胆固醇：具有调节膜流动性的作用，被称为脂质体的“流动性缓冲剂”。

当低于相变温度时，磷脂中加入胆固醇可使膜减少有序排列，增加流动性；高于相变温度时，加胆固醇可增加膜的有序排列，减少膜的流动性。

4.脂质体的制备方法脂质体的制备方法很多，常用下列几种：（1）注入法：将类脂质和脂溶性药物共溶于有机溶剂中（一般多采用乙醚）作为油相，水溶性药物加入磷酸盐缓冲液中作为水相。

然后将油相经注射器缓缓注入加热至50℃～60℃并用磁力搅拌器搅拌）的水相中，继续搅拌挥尽有机溶剂，即得脂质体。

所得产品，大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径绝大多数小于2μm。

（2）薄膜分散法：将类脂质与脂溶性药物溶于三氯甲烷（或其他有机溶剂）中，然后将三氯甲烷溶液在烧瓶中旋转蒸发，使在烧瓶内壁上形成薄膜；加入含有水溶性药物的磷酸盐缓冲液，不断振摇或搅拌，即可生成脂质体，其粒径约为1～5μm。

（3）超声波分散法：将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入溶有类脂质及脂溶性药物的有机溶剂中，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然后分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中制成脂质体混悬型可供注射用。

凡经超声波分散的脂质体，绝大多数为单室脂质体。

多室脂质体经超声波进一步处理，亦能得到相当均匀的单室脂质体。

（4）逆相蒸发法：将磷脂等膜材溶于三氯甲烷、乙醚等有机溶剂中，加入待包封药物的水溶液（水溶液：有机溶剂=1：3～1：6）进行短时超声，直到形成稳定的W/O型乳剂，然后减压蒸发除去有机溶剂。

达到胶态后，滴加缓冲液，旋转使器壁上的凝胶脱落，在减压下继续蒸发，制得水性混悬液。

本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法30倍，适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷酯酶、核酸等。

（5）冷冻干燥法：将类脂质经超声处理，使其高度分散于缓冲盐水溶液中，加入支撑剂（如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等）冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲溶液或其他水性介质中，即可形成脂质体。

此法适合于包封热敏感性药物。

此外，脂质体制备方法还有复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等，不再详细介绍。

6.脂质体的质量评价脂质体的粒径大小、粒度分布、包封率和稳定性等可直接影响脂质体在体内的分布与代谢。

除应符合《中国药典》有关制剂通则的规定外，目前控制的项目如下：（1）形态、粒径及其分布：脂质体的形态为封闭的多层囊状或多层圆球，可用光学显微镜法观察，粒径小于2μm时须用扫描电镜或透射电子显微镜观察，均应提供照片。

可用光学显微镜、电感应法（如库尔特计数法）、光感应法（如粒度分布光度测定仪）或激光衍射法测定脂质体的粒径及其分布。

（2）包封率和载药量测定：包封率=（脂质体中包封的药量/系统中包封与未包封的总药量）×100%包封率不得低于80%。

载药量是指脂质体内含药物的重量百分率，即载药量=（脂质体中所含药物重/脂质体的总重）×100%（3）突释效应或渗漏率的检查：在体外释放试验时，表面吸附的药物会快速释放，称为突释效应。

开始0.5小时内释放量要求低于40%。

脂质体不稳定的主要表现为渗漏。

渗漏率表示脂质体在液态介质中贮存期间包封率的变化，可由下式计算：渗漏率=（产品在贮藏一定时间后渗漏到介质中的药量/产品在贮藏前包封的药量）×100%（4）靶向制剂评价：脂质体应提供靶向性的数据，如药物体内分布数据及体内分布动力学数据等。

通常以小鼠为受试对象，静脉注射脂质体后，测定不同时间血药浓度，并定时处死动物剖取脏器组织，匀浆分离取样，以同剂量药物作对照，比较各组织的滞留量，进行药动学处理，评价脂质体在动物体内的分布。

（5）脂质体氧化程度的检查：脂质体含有的磷脂容易被氧化，这是脂质体突出的问题。

《中国药典》2010年版规定采用氧化指数为指标。

此外，脂质体制剂还应分别符合有关制剂通则（如片剂、胶囊剂、注射剂、眼用制剂、鼻用制剂、透皮贴剂、气雾剂等）的规定。

若脂质体制成缓释、控释、迟释制剂，则应符合缓释、控释、迟释制剂指导原则的要求。

（二）靶向乳剂乳剂的靶向性特点在于它对淋巴系统的亲和性。

油状药物或亲脂性药物制成O/W型乳剂静脉注射后，药物可在肝、脾、肾等单核-巨噬细胞丰富的组织器官中浓集。

水溶性药物制成W/O型乳剂经口服、肌内或皮下注射后易浓集于淋巴系统。

W/O/W型和O/W/O型复乳口服或注射给药后也具有淋巴系统的亲和性，复乳还可以避免药物在胃肠道中失活，增加药物稳定性。

（三）微球1.概述微球系药物与适宜高分子材料制成的球形或类球形骨架实体。

药物溶解或分散于实体中，粒径通常在1～250μm之间。

一般制成混悬剂供注射或口服。

根据临床用途不同微球大致可以分为靶向微球和非靶向微球二类。

非靶向性微球的主要目的是缓释长效，如左炔诺孕酮聚3-羟基丁酸酯微球等。

口服、皮下植入或关节腔内注射的微球一般都属于以缓释为目的的非靶向性微球。

由于靶向原理不同，靶向微球又可分为三类：①普通注射微球这类微球经静脉或腹腔注射后，由于生物体内的生理作用使微球选择性的聚集于肝、脾、肺等部位，属于波动靶向制剂；②栓塞性微球注射大于12μm的微球于癌变部位的动脉血管内，微球随血流阻滞在靶区周围的毛细血管中，既可阻断肿瘤的营养供应，又可发挥靶向性化疗作用；③磁性微球将磁性铁粉包入微球中，利用体外磁场效应，引导药物在体内移动和定位浓集。

栓塞性微球和磁性微球将在物理化学靶向制剂中介绍，本节主要讨论普通注射微球。

注射用微球的载体多数应用生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白等）、糖类（琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等）、合成聚酯类（如聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等）。

3.微球的制备微球的载体材料和制备技术与微囊类似（可参看第11章第一节），若药物能溶解或分散在载体材料溶液中，就可用于制备微球。