改善 活动受限
影响COPD的临床进程
思力华(噻托溴铵)24小时持续扩张气道
1.3 1.2 1.1
安慰剂 (n=33)
噻托溴铵 PM (n=35)
噻托溴铵 AM (n=37)
FEV1 (L)
1.0 0.9 0.8 0.7 -3 0 3 6 9
9 AM
3 PM
12 9 PM
15
18 3 AM
21
24 Time (hours) 9 AM
抗胆碱能药物在 COPD治疗中的地位
浙江医院 钦光跃
主要内容
• 胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位 • 胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷 闭，肺过度充气的主要可逆机制 • 抗胆碱能药物作用机理 • 思力华如何积极影响疾病进程
COPD: 定义
• 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种可预防和可治 疗的疾病，其特点是气流受限，不完全可逆。
HRQoL HRQoL ↑
运动能力降低 运动能力改善
健康相关生活质量变差
活动减退 活动增加
致残
疾病进展

死亡
主要内容
• 胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位 • 胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷 闭，肺过度充气的主要可逆机制 • 抗胆碱能药物作用机理 • 思力华如何积极影响疾病进程
• 气流受限呈进行性发展的，与肺部对有害颗粒所产 生的异常的炎症性反应有关。 • 尽管COPD主要影响肺脏，但同时也会产生严重的 全身性后果。
Celli BR, et al. Eur Respir J. 2004;23(6):932-946; GOLD Statement AJRCCM 2007.
COPD发病的危险因素
–用药安全性优于LABA/LABA+ICS
• 其他支扩剂缺少气体陷闭研究，没有完整研究数据
思力华®一天一次，24小时持续 扩张气道，保持气流通畅
思力华®高度特异性的长效M3受体阻滞剂
M1受体起信息传递作用， 促进胆碱能神经反射，从 而引起支气管收缩 阻断M3受体 M2受体抑 制乙酰胆 碱释放， 使支气管 舒张 M3受体 思力华® 扩张支气管 M3受体介 导乙酰胆 碱，使支 气管收缩， 粘液分泌 增多 迷走神经 乙酰胆碱
• 研究证实，FEV1 与COPD 急性加 重具有相关性 • FEV1<50% 是 COPD急性加重 的危险因素 • FEV1 % 预计值 与COPD急性加 重的比值比 (OR) 为1.26 (p<0.001)
COPD 无急性加重的天数
1.00
0.75
0.50
>29%
0.25
23-29% <23%
0.00 0 100 200 300 400
天
Vincent S. Fan COPD: 2007, 4:29–39
思力华® 减少急性加重
影响COPD疾病进程的其它相关因素 思力华® 改善 FEV1
减少 急性加重 改善 呼吸困难 纠正 生理机能失调 提高 运动能力 提高 健康相关生活质量 改善 活动受限
COPD
增加 气体流量 FEV1 减少 气体陷闭 IC
气道阻塞
长效扩张支气管
思力华®：独一无二的M3受体阻断机制，能持续24小时保持气 道通畅，同时减少粘液分泌1,2
1、Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002;19:217-224. 2、Disse B, Speck GA, Rominger KL, et al. Tiotropium (Spiriva): mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease. Life Sci 1999;64(6/7):457-464.
40
急性加重住院概率（％）
30
降低急性加重 住院风险 14%
20
风险比 = 0.86, (95% CI, 0.78, 0.95)
Barnes PJ (1999; 2000)
胆碱能神经张力增高是COPD发病机制中 主要的可逆因素
中枢神经系统
迷走神经
气道平滑肌收缩 ACh
副交感神经节
炎症细胞介质
气道上皮
ACh
毒蕈碱受体
ACh
粘膜下腺
刺激物 (如吸烟、细菌、病毒)
粘液 分泌过多 Barnes PJ. Mechanism in COPD .Chest 2000:117;10s-14s 引自: Hansel T/Barnes P. An Atlas of COPD. 2004
迷走神经张力增高是造成COPD气道 狭窄最主要的可逆因素
正常人
迷走神经张力
COPD患者
抗胆碱能药物
同等的迷走神 经张力对 COPD患者的 气道阻力具有 更显著的影响
乙酰胆碱
气道阻力 1/半径4
Barnes PJ (1999)
思力华(噻托溴铵)治疗6周时肺功能参数
† †
0.5
†
思力华® – 安慰剂 (L)
COPD患者因为肺泡弹性回缩力丧失、支持结构破坏 以及小气道狭窄而致气流受限
COPD患者呼吸状态
COPD患者动态过度充气的演示
IRV:补吸气量；EELV：呼气末肺容量
气流受限、气体陷闭与COPD进展
• 气体陷闭(Air Trapping)是一种病理生理学现象，累及所 有COPD患者，造成肺过度充气(Hyperinflation) • 气体陷闭发生于COPD患者静态和动态呼吸频率加快时，患 者因气流受限无法将吸入的气体尽可能呼出 • 气流受限源于气道狭窄、小气道受压提前闭合以及肺泡弹 性回缩力减退
P-值
# 急性加重次 数/患者-年
0.73 (0.02)
0.84 (0.02)
0.86
0.81, 0.91
<0.001
与对照组相比,思力华®降低14%的年急性加重次数
Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.
UPLIFT研究证实与对照组相比,思力华® 显著减少患者因急性加重导致的住院风险
COPD的病理生理变化
气流受限和气体陷闭
气体交换异常 粘液高分泌 肺动脉高压
COPD
GOLD 2008
呼气流速受限的机制
•气道阻力增加
（结构改变、分泌物阻塞、平滑肌收缩、肺泡牵张气道开放力下降）
•肺泡弹性回缩力下降
正常 COPD
肺泡壁牵拉/牵张 力
肺泡壁牵拉/牵张力 减少
COPD患者气流受限的机制
抗胆碱能药物阻断乙酰胆碱的作用， 从而扩张气道
抗胆碱能药物是COPD治疗中最有效的支气管扩张剂2
正常人
迷走神经张力
COPD患者
抗胆碱能药物
乙酰胆碱 气道阻力 1/半径4
同等的迷走神 经张力对 COPD患者的 气道阻力具有 更显著的影响
Barnes P收缩在COPD发病机制中的地位 • 胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷 闭，肺过度充气的主要可逆机制 • 抗胆碱能药物作用机理 • 思力华如何积极影响疾病进程
吸烟
职业接触粉尘和化学品
营养情况 传染病
被动吸烟
社会经济状况
室内外的空气污染
人口老龄化
GOLD 2008
COPD发病机制： 包括气道炎症和迷走神经通路
有害物质
肺泡巨噬细胞
气 道 炎 症 通 路
刺激迷走神经
CD8+
淋巴细胞
中性粒细胞
细胞因子(IL-8)
乙酰胆碱释放
迷 走 神 经 通 路
蛋白酶
肺泡壁受损 （肺气肿） 气道粘液过度分泌 （慢性支气管炎） 平滑肌收缩 气道痉挛
P<0.01 tiotropium AM and PM versus placebo
Calverley P et al. Thorax (2003)
UPLIFT研究证实思力华(噻托溴铵）持续4年显 著稳定改善患者FEV1 谷值(P<0.001)
噻托溴铵
1.50 n=2494
对照组
n=2363
支气管扩张剂应用前 FEV1 (L)
主要内容
• 胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位 • 胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷 闭，肺过度充气的主要可逆机制 • 抗胆碱能药物作用机理 • 思力华如何积极影响疾病进程
COPD治疗目标
• 缓解症状 • 改善运动耐受性 • 改善健康状况 • 预防和治疗病情加重
更好地生活， 延长寿命
GOLD 2008
轻度 中度 重度 极重度
FEV1<30%预计值
FEV1≥80%预计值 FEV1 80-50%预计值 FEV150-30%预计值
避免高风险因素 接种疫苗 按需加入短效支气管扩张剂
常规加入一个或多个长效支气管扩张剂 加康复治疗
若有伴有反复急性加重, 加吸入型糖皮质激素 伴有慢性呼吸衰竭需长期 氧疗或考虑手术治疗
• 气体陷闭与COPD患者产生气促感密切相关
• 气流受限与气体陷闭关联 • 随着COPD疾病进展，FEV1进行性下降，气流受限与气体 陷闭也同时不断加重
气体陷闭导致的COPD临床后果
COPD
急性加重
气体陷闭也是COPD 急性加重发作的动因 之一 FEV1不断下降标志着 COPD进展，呼出气流 受限进行性加重，气体 陷闭同时加重