第２５卷　第ｌ期　２０１０年１月　内蒙古民族大学学报（自然科学版）　

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｎｅｒ　Ｍｏｎｇｏｌｉａ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｆｏｒ　Ｎａｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ　Ｖ０１．２５　Ｎｏ．１　

Ｊａｎ．２０１０　

肺癌分子靶向治疗的研究进展　孙洪禹，李晓莉　（哈尔滨医科大学研究生学院，黑龙江哈尔滨１５００８６）　［摘要］目的：总结国内外对肺癌分子靶向治疗的研究进展．方法：应用检索ＭＥＤＬＩＮＥ及ＣＨＫＤ期刊全文数　据库检索系统，以“肺癌和靶向治疗”为关键词，检索１９９５～２００７年有关文献．结果：肺癌是目前世界上发病率　和死亡率最高的恶性肿瘤，经手术、放疗和化疗等综合治疗后，其５年生存率仍低于１５％．肺癌的发病机制十　分复杂，其发生、发展和转移与多种基因突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常密切相关，这正是采用　分子靶向治疗的理论基础和潜在靶点．结论：分子靶向治疗正逐渐被医学界所重视，并成为２ｌ世纪肺癌治疗　最具希望的方法和策略．　‘　［关键词］肺癌；分子靶向治疗；研究进展；综述文献　［中图分类号］Ｒ７３４．２　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１６７１—０１８５（２０１０）０１—０１０１—０４　

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｔａｒｇｅｔｅｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ　ＳＵＮ　Ｈｏｎｇ—ｙｕ，ＬＩ　Ｘｉａｏ－ｌｉ　（Ｇｒａｄｕａｔｅ　Ｓｃｈｏｏｌ，Ｈａｒｂｉｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ　１５００８６，Ｃｈｉｎａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅ　ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ａｔ　ｈｏｍｅ　ａｎｄ　ａｂｒｏａｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＭＥＤＬＩＮＥ　ｒｅｔｒｉｅｖａｌ　ｓｙｓｔｅｍ　ａｎｄ　ＣＨＫＤ　ｊｏｕｒｎａｉ　Ｆｕｌｌ—ｔｅｘｔ　Ｄａｔａｂａｓｅ（ＣＪＦＤ）ｓｙｓｔｅｍ，ｗｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｔｈｅ　ｒｅｌｅｖａｎｔ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ　ｆｒｏｍ　１９９５　ｔｏ　２００７　ｗｉｔｈ“ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ”ａｓ　ｋｅｙｗｏｒｄｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｓ　ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ　ｔｈｅ　ｗｏｒｌｄ’Ｓ　ｈｉｇｈｅｓｔ　ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ　ａｎｄ　ｍｏｒｔａｌｉｔｙ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｉｎ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｕｍｏｒｓ．Ａｆｔｅｒ　ｓｕｒｇｅｒｙ，ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ。ｉｔｓ　５－ｙｅａｒ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅ　ｉｓ　ｓｔｉｌｌ　ｂｅｌｏｗ　５％．Ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｓ　ｖｅｒｙ　ｃｏｍｐｌｅｘ．Ｉｔｓ　ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ａｒｅ　ｃｌｏｓｅｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆ　ｇｅｎｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，　ｃｅｌｌ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ａｎｄ　ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｔｈｉｓ　ｉｓ　ｐｒｅｃｉｓｅｌｙ　ｔｈｅ　ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ　ｂａｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｓ　ｇｅｔｔｉｎｇ　ｍｏｒｅ　ａｎｄ　ｍ０ｒｅ　ａｔｔｅｎｔｉｏｎ　ｂｙ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｆｉｅｌｄ，ａｎｄ　ｂｅｃｏｍｅ　ｔｈｅ　ｍｏｓｔ　ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ａｎｄ　ｓｔｒａｔｅｇｙ　ｆｏｒ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　２１ｓｔ　ｃｅｎｔｕｒｙ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ；Ｒｅｖｉｅｗ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ　

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，经手术、放疗和化疗等综合治疗后，其５年生存率仍低于、１５％，分　子靶向治疗正逐渐被医学界所重视，并成为２１世纪肺癌治疗最具希望的方法和策略．分子靶向治疗是指针对肿瘤发生、发　展过程中的关键大分子，通过特异性阻断肿瘤细胞的信号传导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过强力阻止　肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，发挥抗肿瘤作用．近年来，一些分子靶向药物治疗肺癌的研究和临床应用　方面已取得了明显的进展，现综述如下．　１表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）为靶点的治疗　肺癌患者８１％一９３％表达ＥＧＦＲ，４５％～７０％的患者为过表达“’　．针对ＥＧＦＲ所开发并进入临床研究的分子靶向药物主　要分两类：ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ），抑制ＥＧＦＲ胞内区酪氨酸激酶活性；人工合成的单克隆抗体（ＭＡｂ），与　ＥＧＦＲ胞外区结合，阻断依赖与配体的ＥＧＦＲ活化．　

收稿日期：２００９—１１－２０　作者简介：孙洪禹（１９７３一），女，内蒙古通辽市人，主治医师，在读硕士，从事肺癌的靶向治疗研究　１０２　内蒙古民族大学学报　２０１０矩　１．１表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ）　目前应用于临床的ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ主要有吉非替尼和厄洛替尼．　１．１．１吉非替尼（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ，Ｉｒｅｓｓａ易瑞沙）Ｋｏｎｉｓｈｉ　等报道１２２名晚期ＮＳＣＬＣ病人，吉非替尼单药治疗的客观缓解率（ｏＲ）　为２４．６％，中位生存期为１４－４个月．Ｂｉｍｂａｕｍ　等分析２１００名晚期ＮＳＣＬＣ用吉非替尼单药治疗，客观缓解率为１０％一２０％，　有４０％的病人症状明显改善．Ｃｕｒｅｒ等进行了一项ＩＩ期随机研究（ＳＩＧＮ）靶向治疗与传统化疗的对照，对比了吉非替尼和多　西紫杉醇对１４１例化疗失败的晚期ＮＳＣＬＣ患者的疗效　．吉非替尼和多西紫杉醇的中位缓解时间分别为３．０月和２．８月，症　状改善率３６．８％和２６．Ｏ％，客观有效率１３．２％￣１１１３．７％，中位生存期７．５月和７．１月．　在影响缓解率和预后的因素中，性别、病理分型及吸烟史的重要性已得到肯定，女性、腺癌、无吸烟史的病人预后较好　，　Ｔｏｋｕｍｏ等认为这是因为ＥＧＦＲ的表达与以上三个因素呈正相关．　吉非替尼联合化疗是否同样有效？在２项吉非替尼联合化疗一线治疗（吉西他宾＋顺铂或紫杉醇＋卡铂）ＮＳＣＬＣ的　大型、随机、多中心ＨＩ期临床研究（ＩＮＴＡＣＴ１和ＩＮＴＡＣ　１＂２）中，共分析２１３０例晚期ＮＳＣＬＣ患者，结果显示吉非替尼与化疗合　用并不能增加疗效．　１．１．２厄洛替尼（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，Ｔａｃｅｖａ特罗凯）厄洛替尼是一种有效的、可逆的、选择性的ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制　剂．２００４年１１月被美国ＦＤＡ批准用于ＮＳＣＬＣ治疗．加拿大国立癌症研究院进行的厄洛替尼和最佳支持治疗的随机、安慰　剂对照治疗既往化疗失败的晚期ＮＳＣＬＣ的Ⅲ期临床试验中（ＢＲ．２１）　，７３１例ＮＳＣＬＣ患者按２：１比例随机进行厄洛替尼　（１５０ｒａｇ／日）或安慰剂治疗，结果发现厄洛替尼组总生存期为６．７个月，较对照组４．７个月显著延长，同时厄洛替尼组生存质　量明显高于对照组．其中对２９３例患者ＥＧＦＲ表达进行检测结果表明，发现它能显著延长ＥＧＦＲ阳性患者的生存期，而对　ＥＧＦＲ阴性患者无明显作用．这是第一个证实在化疗后使用ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ能延长ＮＳＣＬＣ患者生存期的临床随机试验，并且　证实不吸烟、女性、腺癌患者对厄洛替尼治疗更敏感．　厄洛替尼联合化疗用于一线治疗是否同样有效？有两项Ⅲ期临床研究（ＴＡＬＥＮＴ和ＴＲＩＢＵＴＥ），前者以卡铂，泰素，后　者以ＪＪｌＣ，￣ｆｌ／健择为基础联合厄洛替尼同安慰剂组比较，结果提示：在缓解率和生存期等方面，联合方案没有显示出优越性．　目前联合方案不作为推荐方案用于一线治疗，更大样本的研究正在进行．　厄洛替尼治疗后的副反应最常见的是皮疹（７５％）、腹泻（５６％），最严重的是ＩＬＤ，部分危及生命．厄洛替尼单药研究：　ＩＬＤ的发生率是０．８％，如果ＩＬＤ被确诊，厄洛替尼治疗应中断，并应采取相应的治疗．　１．２抗ＥＧＦＲ单克隆抗体（ＭＡｂ）　西妥昔单抗是目前临床上最为先进的抗ＥＧＦＲ人／鼠嵌合单克隆抗体．Ｈａｎｎａ等报道的～项西妥昔单抗单药治疗复治　ＮＳＣＬＣ的研究中，可评价病例５８例，有效率４．５％、疾病控制率３５％，中位生存期９．６月，半年和１年生存率分别为６４％和　３９％．一项健择／铂类加或不加西妥昔单抗在非小细胞肺癌一线化疗的应用ＩＩ期临床研究结果已公布，１３１例患者入组，加　用西妥昔单抗组与未加用组总缓解率为２７．７％比１８．２％，疾病无进展生存期为５．０９个月比４．２　１个月，总体生存期为１　１．９９　个月比９．２６个月．这个结果提示将西妥昔单抗加入健择／铂类进行治疗是可行的，缓解率增高和无进展生存期及总体生存　期延长提示患者有临床获益．ＩＭＣ—Ｃ２２５副作用主要为皮疹．　２　以肿瘤血管生成为靶点的治疗　早在１９７１年，美国学者Ｆｏｌｋｍａｎ首先提出了肿瘤生长和转移依赖于血管形成的学说　．因而抗血管生成成为肿瘤药物　开发和肿瘤靶向治疗的热点．主要包括：以ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ为靶点的药物、以血管内皮细胞为靶点的药物、基质金属蛋白酶　抑制剂（ＭＭＰＩｓ）等．　２．１以ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ为靶点的药物　目前针对ＶＥＧＦＲ开发并进入临床研究的的药物主要分为两类：人工合成的单克隆　抗体（ＭＡｂ），ＶＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂（ＶＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ）．　２．１．１抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ单克隆抗体（ＭＡｂ）贝伐单抗（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，商品名：Ａｖａｓｔｉｎ）是抗一ＶＥＧＦ重组人源化单克隆抗体　（￣ｕＭＡｂＶＥＧＦ），最近一项关于贝伐单抗联合化疗的大样本多中心Ⅲ期临床试验（ＥＣＯＧ—Ｅ４５９９）结果已公布，有８７８名晚　期ＮＳＣＬＣ（不含鳞癌）人组，随机分为治疗组：卡铂＋泰素＋贝伐单抗（１５　ｍ　ｋｇ），对照组：卡铂＋泰素＋安慰剂，结果中位生存　期分别是１２．５个月和１０．２个月，缓解率分别为２７％和１０％，无疾病进展生存期分别为６．４个月和４．５个月，Ｐ值均小于０．００１．　最严重的不良事件是肺部致命性大出血，发生率是１．２％，都出现在治疗组中，对照组中没有发生．这是ｌ０年来标准化疗　（ＴＡＸ＋ＣＢＰ）联合靶向药物改善晚期初治ＮＳＣＬＣ生存为数不多的阳性研究，标志着肺癌标准治疗模式已经开始变化．一项　比较健择联合顺铂加或不加贝伐单抗一线治疗晚期ＮＳＣＬＣ的随机、双盲多中心ＩＩＩ期临床实验（ＡＶＡＩＬ）￣果已公布，有１０４３　名晚期ＮＳＣＬＣ（不含鳞癌）入组，随机分为三组：健择＋顺铂＋贝伐单抗ｆ７．５　ｍｇ／ｋｇ），健择＋顺铂＋安慰剂，健择＋顺铂＋贝伐单　抗（１５　ｍｇ／ｋ＠，结果中位生存期分别是６．１个月、４．７个月和６．１个月，缓解率分别为３４％、２０％和３０％，无疾病进展生存期分　别为６．７个月、６．１个月和６．５个月，Ｐ值均小于０．００１．最严重的不良事件是肺部致命性大出血，发生率分别是１．２％、０．３％和　０．９％．ＡＶＡＩＬ是第二个显示出贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期ＮＳＣＬＣ改善了缓解率和ＰＦＳ的ＩＩＩ期临床试验，贝伐单抗两