的结合，降低中枢作用
甲
基
氨 基
NO
甲
N+ Br-
酸
O
酯
H
不
NO
易
O
水
NN
解
芳香胺代替三环结构
毒扁豆碱（Physostigmine）
• 西非洲出产的毒扁豆中生物碱
–临床上第一个抗胆碱酯酶药
• 在眼科使用多年，治疗青光眼
–但因作用选择性低，毒性较大，现已少用
乙酰胆碱的失活
• 被乙酰胆碱酯酶催化 • 水解为胆碱和乙酸而失活
AChE Ser OH N+
+
N+
OH +
O O
N+
O
HOOSer AChE
OSer AChE
A
OB
AChE Ser OH +
O OH
胆碱受体的作用机制
胆碱能神经系统用药分类
• 拟胆碱药 • 抗胆碱药
• 作用于
– 胆碱受体（直接作用） – 乙酰胆碱酯酶（间接作用）
• 3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,Ntrimethylbenzenaminium bromide
NO O
N+ Br-
结构特点
• 三部分组成
季铵碱阳离子
NO O
氨基甲酸酯
N+ Br-
芳香环
2、发展
• 对毒扁豆碱的结构简化
N N-
，
季铵离子增强与胆碱酯酶
二
氯贝胆碱， 溴新斯的明，
蔓荆子
氯贝胆碱
• Bethanechol Chloride
N+
O NH2 .Cl-
O
1、结构和化学名
• （±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲 酰氧基-1-丙铵
• 2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,Ntrimethyl-1-propanaminium chloride
个原子才能获得最大拟胆碱活性 – （H－C－C－O－C－C－N）
O N
O
乙酰氧基部分
• 当乙酰氧基为丙酰和丁酰基等取代时，活 性下降
• 抗胆碱作用
-当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团取代后
• 增加稳定性和作用时间
-以不易水解的基团取代乙酰氧基 -酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素
O
N O
氨甲酰基的作用
5、其他胆碱受体激动剂
O
N+
Cl-
O NH2
卡巴胆碱
O N
HO
毒蕈碱
OO
N 用于原发
N 性青光眼
毛果芸香碱
O N
O
醋克利定
研究热点
• 治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD） • AD是引起老年痴呆的主要原因（中枢神经递质减少） • 选择性的中枢拟胆碱药有前途
S NN
O
N 呫诺美林
柴胡
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长 并增强乙酰胆碱的作用
➢间接拟胆碱药 ➢用于治疗重症肌无力，青光眼 ➢新近开发用于抗老年性痴呆
溴新斯的明
• Neostigmine Bromide
NO O
N+ Br-
1、结构和化学名
• 溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基） 甲酰氧基]苯铵
• 羰基碳的亲电性较乙酰基为低 • 不易被化学和酶促水解。
-由于氮上孤电子对的参与
O N
O
4、作用
• M胆碱受体激动剂 – 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 – 对心血管系统的作用几无影响
• 作用时间较乙酰胆碱长 –不易被胆碱酯酶水解
用途
▪ 手术后腹气胀，尿潴留
▪ 其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常
O
N+
O NH2 .Cl-
N O
O
乙酰胆碱分子三个部分
• 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基
• Bethanechol Chloride是三个结构部分的 最佳组合
O
N O
N+
O NH2 .Cl-
O
3、拟胆碱药物的构效关系
以两个碳原子 长度为最好
被乙基或N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
带正电荷的氮是活性必需的，
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
“五原子规则”
• 活性随链长度增加而迅速下降 • 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五
胆碱能受体分类及生理效应
毒覃碱型（M） 心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩， 缩瞳，汗腺分泌增加；
烟碱型（N） N1 神经节兴奋； N2 骨骼肌收缩；
M-胆碱受体
• 毒蕈碱型受体
– 对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感
▪ 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细 胞膜上
HO
N+ O M u s c a rin e
N+
O NH2 .Cl-
O
2、发现
• 先导物
-乙酰胆碱
O
N+
O NH2 .Cl-
N
O
O
乙酰胆碱无临床实用价值
具有十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解
–在胃部 酸 水解 –在血液 化学或胆碱酯酶 水解
O N
O
对乙酰胆碱进行结构改造
• 目标
– 性质较稳定 – 较高选择性
• Bethanechol是成功实例
拟肾上腺素，抗肾上腺素药 -大部分交感神经节后纤维
第一节 拟胆碱药
Cholinergic Drugs
乙酰胆碱的作用
• （Acetylcholine，ACh） • 化学递质
–躯体神经 –交感神经节前神经元 –和全部副交感神经
CH3
O
CH3 N+ CH2 CH2 O C CH3
CH3
乙酰胆碱的生物合成
第三章 外周神经系统药物
Peripheral Nervous System Drugs
外周神经系统用药分类
作用受体(R) 药物类别
乙酰胆碱
拟胆碱药
抗拟胆碱药
肾上腺素 拟肾上腺素药
抗肾上腺素药 循环系统
组胺
H1受体拮抗剂
外周神经
传入 传出
拟胆碱药，抗胆碱药
-全部副交感神经，全部交感
神经节前 纤维，极少节后；
N-胆碱受体
• 烟碱型胆碱受体
– 对烟碱（Nicotine）比较敏感 ▪ 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上
N N N ic o tin e
菊花
一、胆碱受体激动剂
• 乙酰胆碱的靶点是胆碱受体
– M- 和 N-
• 产生M样作用及N样作用
O N
O
主要学习内容
1.胆碱受体激动剂 （直接拟胆碱药） 2.胆碱酯酶抑制剂 （间接拟胆碱药）
• 在突触前神经细胞内
HO
COOH
NH2
Serine 1 decarboxylase
HO
Choline NH2 2 N-methyltransferase
N+ HO
Choline 3 acetyltransferase
O N+
O
Acetylcholine
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶