代谢综合征与肥胖

范红旗1(综述),郭锡熔1,2(审校)(1.南京医科大学儿科医学研究所,南京210029;2.南京医科大学附属南京妇幼保健院,南京210004)中图分类号:R589.1 文献标识码:A 文章编号:100622084(2007)0120071203

摘要:代谢综合征(MS)是指一组相互关联的临床症候群,包括肥胖、胰岛素抵抗,葡萄糖耐受不良、高血压、血脂紊乱。近年来,MS发病率在全球范围内日益增加,且发病呈低龄化趋势,因此成为儿科学者共同关注的焦点。肥胖作为MS常见的始发因素,与其发生、发展密切相关,且MS发病的低龄化与肥胖发生的低龄化密切相关。关键词:代谢综合征;肥胖;胰岛素抵抗ObesityandMetabolicSyndromes　FANHong2qi1,GUOXi2rong1,2.(1.InstituteofPediat2rics,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China;2.HospitalofMaternalandChildHealth,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)Abstract:Themetabolicsyndromeisaclusterofinterrelatedcommonclinicaldisorders,in2cludingobesity,insulinresistance,glucoseintolerance,hypertension,anddyslipidemia.Recently,MSisthefocusofpediatricianbecauseofitsincreasingworldwidemorbidityandtrendinyoungperson.FatisthecommoninitiatorofMSandrelatedcloselytoitsoccurrenceanddevelopment,furthermore,lowagedmobidityofMSiscorrelatedtoobesityinlowagedperson.Keywords:Metabolinsyndromes;Obesity;Insulinresistance

代谢综合征(metabolicsyndromes,MS)作为心血管疾病和糖尿病的主要危险因素严重威胁着人类健康[1]。目前美国超过20%的成年人口出现MS,被列为严重影响社会发展的十大疾病之一,而中国也有超过10%的成年人口出现MS,且日益增加[2]。近年来,针对儿童和青少年人群开展的流行病学调查显示在儿童和青少年人群中MS的发病已相当严重,且与肥胖发生的低龄化密切相关[2]。目前,学者普遍认为:肥胖作为MS的主要始发因素,诱导机体胰岛素抵抗(IR)的发生,IR作为MS的核心环节,继而诱导机体葡萄糖耐受不良、高血压、血脂紊乱等症状的出现[3]。因此,本文拟从MS的诊断标准、肥胖与IR、IR与高血压、IR与血脂紊乱及MS治疗进展等简要综述。1　临床定义20世纪,随着肥胖的流行,肥胖与IR之间的联系逐渐为人们所认识,且发现其与一组临床症状密切相关,该组临床症状是动脉粥样硬化等心血管疾病的主要危险因素。Reaven等[4]将这组临床症状命名为“X综合征”,即现在的MS。MS的定义不统一,目前被广泛使用的有两种,即WHO标准和美国国家胆固醇教育计划(NCEP2Ⅲ)成人治疗指南Ⅲ(2001年)标准。这两类标准均包含了腹型肥胖、葡萄糖耐受不良、IR、血脂紊乱、高血压等各种引起心血管疾病的危险因素,这些因素构成了MS典型的临床症状,也是目前MS诊断标准的基础。2　肥胖是MS常见的始发因素肥胖是MS最常见的始发因素[5]。obΠob遗传性肥胖小鼠(leptin基因突变)和dbΠdb遗传性肥胖小鼠(leptin受体基因突变)均发生严重的IR、高血压、高血糖和高甘油三酯血症[6]。高脂饮食诱导的肥胖大鼠,在其后期也出现了明显的IR、葡萄糖耐受不良、高甘油三酯血症和高血压等。而饮食控制肥胖大鼠肥胖程度或手术去除大鼠内脏脂肪垫后,均可显著改善IR。遗传因素诱导的肥胖或环境因素诱导的肥胖均与MS的发生直接相关。此外,大量人群研究也同样将肥胖归为MS发生的主要原因之一。3　肥胖诱导的IR绝大多数MS均伴有IR。IR是MS病理、病理生理发展过程中的核心环节[7]。因此,也有学者称MS为IR综合征。而肥胖的发生也均伴有IR。IR作为肥胖最常见的并发症,成为肥胖与MS发病过程中的重要联系纽带。因此肥胖和IR一直以来都是MS研究的热点和焦点。3.1　游离脂肪酸(freefattyacid,FFAs)　高水平FFAs是肥胖导致IR的主要机制之一[8]。肥胖通过抑制脂质合成和加速脂肪分解两方面共同作用,导致体内FFAs水平急剧升高,进而使血清FFAs水平显著升高。血清FFAs水平的升高能够引起肝脏、骨骼肌和脂肪组织的IR[9,10]。这可能是因为高水平的FFAs能够提高葡萄糖262磷酸酶的活性、抑制肝糖原合成、同时抑制胰岛素的信号转导(如胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化)等引起肝脏葡萄糖输出增加,骨骼肌葡萄糖摄取降低,从而引起IR[9,10]。而给予一些降低FFAs的药物如acipimox(阿西莫司)后能够明显增加胰岛素敏感性,促进胰岛素敏感性靶组织对糖的摄取[3]。3.2　脂肪细胞介素(adiponectin和resistin)　“脂肪组织内分泌学说”的提出及一系列脂源性细胞因子的发现极大的推动了肥胖研究。已证实肥胖,特别是内脏性肥胖可以通过自身过多的脂肪组织分泌一些细胞因子引起IR。这些脂源性细胞因子统称为脂肪细胞介素(adipocytokine),如脂联素、抵抗素等。脂联素是一种脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽,分子质量30×103,由24个氨基酸组成。IR和MS患者中,其血液脂联素水平降低[11]。外源性的脂联素以及脂联素的转基因小鼠,能够抑制肝脏和骨骼肌的脂质聚集,并提高胰岛素的敏感性,抑制IR的发生[11]。脂联素基因缺陷的小鼠能够延缓血液中FFAs的清除,同时促进饮食诱导的IR的发生[8]。脂联素能够直接调节血糖稳态、调节外周组织对胰岛素的敏感性[12]。脂联素能够促进骨骼肌细胞葡萄糖转运因子4(GLUT24)的转位及糖的摄取[13]。当前的研究证实,脂联素的这种生物效应是通过单磷酸腺苷激活蛋白酶(AMP2acti2vatedproteinkinase,AMPK)信号转导途径实现的。当体内的腺苷2磷酸(adenosinemonophosphate,ATP):ATP(adenosinetriphos2phate)比例上升时,AMP激酶被激活,再通过AMPK信号转导产生一系列的效应来恢复细胞的能量平衡。包括增加GLUT4的转位、葡萄糖的摄取以及促进FFAs的氧化等,从而提高胰岛素的敏感性,抑制IR的发生[13]。抵抗素作为脂肪来源的一种激素因为能够引起胰岛素抵・17・医学综述2007年1月第13卷第1期　MedicalRecapitulate,Jan2007,Vol.13,No.1抗故称之为抵抗素[3],其分子质量大小为12×103。将外源性抵抗素注射到大鼠体内,能够引起血糖升高,肝脏葡萄糖输出增加,用抗抵抗素的免疫血清注射到饮食诱导的肥胖小鼠体内能够显著降低血糖水平[14]。在骨骼肌细胞,抵抗素能够使胰岛素促糖摄取能力降低,但并不影响胰岛素诱导的GLUT4转位、胰岛素的受体和受体底物的酪氨酸磷酸化,胰岛素信号通路的关键性激酶磷酯酰肌醇23激酶(PI3K)的活性也没有受到影响。因此resistin很可能是通过降低GLUT4的内在活性来拮抗胰岛素的促糖摄取效应[15]。也有研究报道细胞因子信号传递抑制体23(SOCS23)可抑制胰岛素信号通路,而resistin可以诱导SOCS23蛋白的高表达,在脂肪细胞中,如果SOCS23功能缺失,resistin的生理功能也就降低。因此推测,resistin有可能是通过SOCS23来发挥其生理作用的[16]。目前关于resis2tin引起IR的机制尚没有定论。4　IR与高血压肥胖与高血压之间有着紧密的正向联系。肥胖可以引起高血压,而在原发性高血压模型中,往往又伴随着IR[3]。因此就提出了,IR与高胰岛素血症能够增加血压。其可能的机制如下。4.1　胰岛素调节血管舒张能力降低　正常情况下,胰岛素能够使血管舒张,然而在肥胖引起的IR患者中,这种舒张血管的效应受到拮抗,此外,有研究表明发生IR时,细胞膜上的钠Π钾泵能够引起阳离子的逆向转运,并进而引起血管收缩来拮抗胰岛素的血管舒张效应。4.2　高胰岛素血症引起钠潴留　胰岛素能够显著增加的肾脏钠潴留。因为这个效应是在肥胖并伴有IR的患者中观察到的,因此,推测高胰岛素血症可能是引起钠潴留的原因之一[17]。4.3　高胰岛素血症增加交感神经系统兴奋性　肥胖能够增加交感神经系统兴奋性。胰岛素,可以增加交感神经系统兴奋性,而交感神经系统过度兴奋可以成为IR的原因之一[18]。因此,推测高胰岛素血症可以增加交感神经系统的兴奋性。由肥胖引起高血压的过程中,肾素2血管紧张素系统也起到重要的作用。此外,由脂肪细胞分泌的一些激素可以引起肾上腺皮质激素的分泌,这就是为什么肥胖患者中往往伴有醛固酮的增加。5　IR与血脂紊乱MS患者中,体内游离脂肪酸的含量和利用率增加能够促使肝脏加速合成极低密度脂蛋白(VLDL)。IR引发血脂紊乱的机制尚不明确。目前已知道IR能够引起高甘油三酯,而高水平的甘油三酯能够抑制脂蛋白脂肪酶的活性。体内VLDL与高密度脂蛋白(HDL)的变化趋势呈相反的过程,主要是由胆固醇酯转移蛋白介导(cholesterolestertransferprotein,CETP)。胆固醇酯转移蛋白能够将VLDL中的甘油三酯转移到HDL的分子颗粒中,接下来体内的肝脏脂肪酶加速HDL的清除。此外,高水平的甘油三酯血症还可以引起能够引起血液中小密LDL(smLDL,因其形成的颗粒小、密度大故称“小密”)含量升高,这种小密LDL进更容易被氧化,并不易清除,因此是致动脉粥样硬化的一个重要因素。6　炎症参与肥胖依耐的IR所引起的心血管疾病肥胖作为引起IR最常见的原因,现在已经认识到肥胖其实也是处于亚炎症的状态[19]。心血管疾病与临床的亚炎症密切相关,体内一些促炎性反应蛋白水平的升高可以成为心血管疾病的前兆,而这些促炎蛋白能够促使IR的发生与发展[20]。例如,肿瘤坏死因子2α(TNF2α)作为脂肪细胞分泌的一种与炎症密切相关的因子,通过抑制邻近的胰岛素信号转导,同时抑制过氧化物酶增殖物激活受体γ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorgamma,PPARγ)活性来引起IR。7　改善MS的一些分子药物近年来一些治疗MS及对应的临床特征的药物已经相继被开发。一些能够抑制食欲和增加能量消耗的药物能够有效的改善MS的临床症状,包括高血压,血脂紊乱等。例如针对黑皮质素4受体(MC4R)的激动剂。当黑皮质素受体功能异常时,可以引起肥胖和MS的其他临床症状。而黑皮质素受体激动剂能够抑制啮齿类动物体质量的增加,因此选择性的黑皮质素受体激动剂应该是有效的药物。而一些药物除了能够改善肥胖外,还能够产生其他的多重效应。这些药物主要包括PPAR家族的激动剂。PPARγ激动剂(TZDs,噻唑烷二酮类)、PPARα激动剂(fibrates,氯贝特)和PPARδ激动剂能够显著改善胰岛素抵抗、高血糖和血脂紊乱。关于这些激动剂的作用机制目前已经被广泛探讨。脂肪组织中PPARγ活性增高后可以通过几方面来增加胰岛素敏感性:降低游离脂肪酸的含量;减少肝脏和(或)肌肉的脂质聚集,促进adiponectin的表达,减少TNF2α的表达并阻抑它的活性;并直接促进脂肪组织中胰岛素的信号转导[3]。PPARα主要在骨骼肌和肝脏中起作应,当其活性增高后可以促进一些基因的表达,这些基因所编码的蛋白(如肉碱脂酰转移酶、载脂蛋白)能够降低血液中的游离脂肪酸,PPARα也具有增加胰岛素敏感性的作用。PPARδ激动剂能够促进游离脂肪酸的氧化,调节能量平衡。在啮齿类和猴身上的实验表明,PPARδ激动剂能够改善胰岛素抵抗,抑制体质量的增加[21]。目前MS的发病机制还不是十分清楚,其一线治疗仍然是饮食和运动疗法,尚无更有效的药物。肥胖作为MS常见的始发因素,深入研究其发生机制将为MS的治疗提供新的靶标,并为人类探索MS的发生与发展提供新线索。参考文献:[1]　SottM,GrundY.Obesity,MetabolicSyndrome,andCardiovascularDis2ease[J].JClinEndocrinolMetab,2004,89(6):259522600.[2]　KourtiM,TragiannidisA,MakedouA,etal.Metabolicsyndromeinchildrenandadolescentswithacutelymphoblasticleukemiaafterthecompletionofchemotherapy[J].JPediatrHematolOncol,2005,27(9):4992501.[3]　MollerDE,KaufmanKD,Metabolicsyndrome:Aclinicalandmolecularperspective[J].AnnuRevMed,2005,56(1):45262.[4]　ReavenGM.WhysyndromeX?FromHaroldHimsworthtotheinsulinresistancesyndrome[J].CellMetab,2005,1(1):9214.[5]　AguileraAA,DiazGH,BarcelataML,etal.Effectsoffishoilonhy2pertension,plasmalipids,andtumornecrosisfactor2alphainratswithsucrose2inducedmetabolicsyndrome[J].JNutrBiochem,2004,15(6):3502357.[6]　SteppanCM,BaileyST,BhatS,etal.Thehormonere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