基金项目：国家自然科学基金面上项目（81572218）；上海市自然科学基金（13ZＲ1439100）；上海市卫生局局级课题面上项目科研基金（20124303）作者单位： 1.006300唐山，华北理工大学附属医院血液科；2.200090上海，同济大学附属杨浦医院骨科通信作者：闫振宇，E-mail ：hbyzy2011@163．com ；张立智，E-mail ：zhanglizhi001@sohu．com DOI ：10.3969/j．issn．1674-2591.2016.02.015·综述·骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路赵晋1，闫振宇1，张立智2［摘要］骨性关节炎（osteoarthritis ，OA ）的发生和发展离不开软骨和软骨下骨共同病变的过程。
信号通路的异常在调控OA 软骨下骨和软骨的病变中起重要作用。
Wnt 、转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF β）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein ，BMP ）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activa-ted protein kinases ，MAPK ）信号通路对骨和软骨正常生长发育和代谢有着重要的调控作用，维持了关节的健康和平衡。
研究显示，在OA 中，这些信号通路的改变不仅可使OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡，细胞外基质的合成破坏，软骨下骨骨重塑，还可通过破坏组织细胞的代谢进一步改变骨和软骨的结构及应力承担能力。
因此，本文围绕骨关节炎病变中Wnt 、TGF β/BMP 、MAPK 信号交流在OA 中软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述，以期为OA 和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。
［关键词］骨关节炎；Wnt 信号通路；TGF β/BMP 信号通路；MAPK 信号通路中图分类号：Ｒ681文献标志码：ASignal pathway between cartilage and subchondral bonein osteoarthritisZHAO Jin 1，YAN Zhen-yu 1，ZHANG Li-zhi 21.Department of Hematology ，North China University of Science and Technology Affiliated Hospital ，Tangshan 006300，China ；2.Department of Orthopedic Surgery ，Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University ，Shanghai 200090，China ［Abstract ］The occurrence and development of osteoarthritis （OA ）can not be separated from the common patho-logical changes of cartilage and subchondral bone．Abnormal signal pathway plays an important role in the regulation of bone and cartilage lesions in OA．Wnt 、TGF β（transforming growth factor β）/BMP （bone morphogenetic protein ）、MAPK （mitogen-activated protein kinases ）signaling pathway plays an important role in the normal growth and metabo-lism of bone and cartilage ，maintaining the health and balance of the joints．Studies have shown that in the lesions of os-teoarthritis ，these signals can not only make the cell phenotype and molecular function imbalance of OA subchondral bone and cartilage ，the synthesis of extracellular matrix distroyed ，subchondral bone remodeling ，but also destrog the metabo-lism of tissue cells and further change the structure and bear ability of stress of bone and cartilage．Therefore ，this review summarizes the role and mechanism of Wnt ，TGF /BMP ，MAPK signaling of OA on communication between cartilage and subchondral bone ，in order to provide new methods and ideas for the research and study of osteoarthritis and other bone diseases．［Key words ］osteoarthritis ；Wnt signaling pathway ；TGF /BMP signaling pathway ；MAPK signaling pathway骨关节炎（osteoarthritis ，OA ）是一种以软骨和软骨下骨发生退行性改变为特征的关节疾病［1］。
软骨下骨和软骨是关节内应力和生物学作用的主要载体，由于软骨下骨和软骨间有共同的·391·CHIN J OSTEOPOＲOSIS ＆BONE MINEＲＲES Vol．9No．2June 20，2016组织细胞起源，两者间可存在共同的信号调节途径。
研究显示，Wnt、转化生长因子β（transfor-ming growth factorβ，TGFβ）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信号通路参与调节了关节内软骨下骨和软骨生长发育和代谢，在维持关节的稳态中起重要作用。
然而，OA中Wnt、TGFβ/BMP、MAPK信号交流机制和功能发生了改变，它们不仅参与OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡，细胞外基质合成的破坏，软骨下骨骨重塑，还参与组织细胞的代谢，改变骨和软骨的结构及应力承担能力，促进OA进展［2］。
因此，本文对骨关节炎病变中Wnt、TGFβ/BMP、MAPK信号交流在调控OA软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述，以期为OA和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。
Wnt信号通路Wnt信号通路是以果蝇无翅基因Wingless （Wg）和小鼠同源基因INT-1（Wnt-1）命名的，其在早期胚胎发育、细胞增生和凋亡、器官形成以及肿瘤形成中都发挥重要作用［3］。
Wnt信号通路分为“经典”和“非经典”信号通路两种，通过糖原合成酶激酶3β（giycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）抑制β-catenin磷酸化并使其降解的称为经典信号通路（如Wnt1、3、8），即Wnt/β-catenin信号通路，而不影响β-catenin水平的就称为非经典信号通路（如Wnt4、5、11）。
Wnt信号通路在软骨中的作用Wnt信号通路对软骨、骨以及关节的形成起调节作用，在软骨生成、调节软骨细胞表型以及维持基质的完整性方面有重要作用，可以延长软骨细胞生命周期且抑制其分化为肥大细胞［4］。
然而有研究表明对于成人Wnt/β-catenin通路的过表达会诱导分解代谢的因子如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinas，MMPs）、蛋白聚糖酶的表达，使软骨基质发生降解，导致软骨损伤，促进关节中央软骨退化以及关节边缘骨赘形成，这是OA发病的一个重要机制［5-6］。
分泌性卷曲受体相关蛋白3（secreted Fizzled-related protein3，sFＲP3）是Wnt的拮抗剂并且FＲZB（frizzled mo-tif associated with bone development）基因（编码sFＲP3）的多态性与OA相关。
最近研究表明FＲZB－/－小鼠比野生型对照组小鼠有更严重的软骨损伤，且软骨中MMPs表达增加［7］。
此外，Wnt/β-catenin信号通路可通过诱导软骨细胞的成熟和凋亡来调节软骨内骨化的过程，这可能是其促进OA进展的又一重要机制［8］。
总之，Wnt/β-catenin通路在不同的生长发育阶段，对软骨有双向调节作用。
Wnt信号通路在软骨下骨中的作用Wnt通路可调节成骨细胞与破骨细胞的生成以及骨重塑等过程，对骨骼发育以及稳态的维持至关重要［9］。
一些实验模型，通过减少Wnt拮抗剂（Frzb－/－）或受体脂蛋白受体相关蛋白5（lipoprotein receptor-related protein5，LＲP5，为Wnt通路的共同受体）使Wnt通路上调或下调，均可导致骨形成增加，软骨下骨硬化［10-11］。
一些动物实验也表明，Wnt/β-catenin通路对骨密度和骨矿化程度的调节非常重要。
此外，有研究表明，在胚胎后期和出生后的发育过程中，骨小梁形成速率非常依赖于肥大软骨细胞表达β-catenin的水平［12］。
肥大软骨细胞表达的β-catenin可调节核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，ＲANKL）的表达来控制软骨下骨生长板的破骨细胞的活性。
因此，在OA进程中，软骨细胞中Wnt通路活性的改变可影响软骨下骨生长板破骨细胞的活性，从而导致软骨下骨硬化或关节边缘骨赘形成。
Wnt信号通路拮抗剂及激动剂在OA中的改变Wnt通路可通过各种拮抗剂和激动剂表达的不同程度的改变来调节OA的进展。
硬化蛋白（sclerostin，SOST），sFＲP及Dickkopf蛋白（DKK1）等都是Wnt通路的负性调控因子。