Clinical Drug Investigation (2013) 33:117–122 静脉双膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症：唑来膦酸和伊班膦酸钠的安全性资料
摘 要 背景 静脉双膦酸盐广泛用于治疗绝经后骨质疏松症，他们与一过性的流感样症状有关，主要与首次应用唑来膦酸（最高32%）和伊班膦酸（最高5%）有关。临床实践表明，给药后症状的发生率较临床试验报告的高。我们对每年一次静脉输注唑来膦酸和每3月一次静脉注射伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症进行了安全性评价。 方法 在这项研究中，我们对272例绝经后骨质疏松症妇女使用静脉唑来膦酸（n = 127，平均年龄68.6 ± 9.4岁）和静脉伊班膦酸（n = 145，平均年龄69.1 ± 9.0岁）进行回顾性分析，安全性资料以统计问卷的形式通过打电话随访的方式进行汇总 (包括出现急性期反应和颌骨坏死)。 结果 与伊班膦酸治疗相比，用唑来膦酸治疗的其患者不良事件的数量显著增高，主要是由于双膦酸给药之后(54.3 % vs. 33.1 %, p<0.001), 除发热外，唑来膦酸明显升高，其它流感样症状（肌痛、关节痛、头痛）静脉治疗后（24-36小时内）两组出现的患者比例类似，约50%的患者症状持续超过3天，随后输注出现的症状的发生率降低，流感样症状在经唑来膦酸治疗明显高于初次接受静脉伊班膦酸、但事先没有接 受过口服双膦酸盐治疗组，没有自发的颌骨坏死、心率不齐和骨折愈合的延迟的病例报告。 结论 尽管静脉双膦酸盐通常安全，但静脉双膦酸盐后可出现一过性流感样症状，似乎临床实践中的频率高于临床试验的报道。 引言 骨质疏松症是世界范围内的健康问题，各种脆性骨折及存在的并发症，腰椎和髋关节骨折与之相关的高发病率和高死亡率在西方国家很普遍[1]。据估计约30–50 %妇女和15–30 %男性，在他们一生中将罹患骨质疏松症 [2, 3]，因此，有必要对有相关风险的患者进行早期诊断和治疗。
双膦酸盐是用于治疗骨质疏松症最常开出的处方药物，它们能降低破骨细胞导致的骨吸收并降低由此带来的椎骨骨折和非椎骨骨折风险[4, 5]。当前各种含氮双膦酸盐既可口服又可静脉给药[4]，尽管证据表明这些药物有良好的安全性，但众多的耐受性议题与它们的使用密不可分[6–8]，而口服双膦酸盐（阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸) 可能导致上消化道不良事件，静脉双膦酸与流感样症状、颌骨坏死、肾毒性和罕见的心率失常有关。 临床试验，如：随机、双盲、安慰剂对照临床试验被认为是确立这些治疗药物有效性和安全性的标准手段，由于一些环境，在临床实践中，这些数据可能不容易被患者呈现。 在临床试验中，为了估计影响因素可能混淆治疗作用，通常临床试验可采用多设定的入组和排除标准，然而，仅少数骨质疏松症患者(约 20 %) 将可允许入组到这些临床试验中[9]，不适合入组的主要原因包括：相伴的疾病，在此之前接受过骨活性剂治疗和相伴药物的治疗 [9]，在这些情况中，绝经后骨质疏松症的安全性和有效性数据受到限制。这引发了一个问题,是否随机试验中观察到的信息，在较少压缩方法学情况下可以推测日常工作情况。
例如，上消化道副作用，包括严重不良事件，如在临床试验中安慰剂组和活性-药物治疗组食管溃疡和腐蚀性食管炎有类似的频率[10]，然而，上市后的研究突出显示上消化道副作用 很大原因是由于口服双膦酸盐没有严格执行临床对照试验的指导[11]。
静脉双膦酸盐近年来用于治疗骨质疏松症，静脉双膦酸通常伴有一过性流管样疾病，通常初次输注后出现急性期反应[12]。患者可能出现低级别的发热，肌痛和关节痛，基于临床试验安全性数据，任何这些流感样症状的发生率的发生频率，唑来膦酸为32 % [13–15] 静脉伊班膦酸为 5 % [16, 17]。 临床实践经验表明：静脉双膦酸盐的不良反应更频繁，超过已经在临床试验中报道的结果，我们分别评价绝经后骨质疏松症妇女每年一次唑来膦酸和每3月静脉注射伊班膦酸的安全性。 2 方法 2.1 实验设计和总体 在此回顾性研究分析用唑来膦酸和静脉伊班膦酸治疗绝经后骨质疏松症的数据(存在非创伤性骨折和/或低骨密度，例如T-值<-2.5 SD)，连贯的患者被问询参与到研究中;自2006年所有患者在单一骨质疏松症诊所进行治疗和随访，曾用唑来膦酸或低剂量静脉伊班膦酸（每2月2mg被排除）。
从临床记录可获得病史、特别告知事先进行骨质疏松症医学处理骨质疏松症、出现副作用、同样告知合并疾病和合并医疗。通过腰椎专业密度仪双能X线法(DXA)评价腰椎和髋关节的骨矿物密度(Lunar麦迪逊, WI, USA). 在这部分人群中评价全身的短期精确骨密度，在20人中重复测量一次[18]。测定个体的变异系数。腰椎为1.1 % 股骨颈为 1.4 %,大转子区域1.9 %，全髋为1.1 %。
安全数据包括 (急性期反应出现和类型、颌骨坏死、临床明显的心率不齐) 都通过电话回访进行汇总，所有随访都由同一人进行 (P.S., P.L.) 使用同一标准问卷，被随访者允许再评价确定的答案，以防患者不能确定他们的答案；但是，回访严格遵循实现设定好的答案。
在研究的人群中出现不良事件与临床试验中出现不良反应发生率进行比较;并对两种静脉双膦酸盐的安全性资料进行比较。 地方伦理文员会对人体研究方案进行核准，并获得所有参加者的知情同意。
2.2 统计分析 初步研究结果是在用静脉唑来膦酸和伊班膦酸治疗过程中出现的所有不良反应，发生率数据与临床试验报告的发生率进行比较，数据用均值± SD（非配对检验），在患者群里辨别两者不同，用卡方检验比较离散变量(两种给药治疗法不良事件发生率), SPSS 用SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)进行统计分析，p<0.05认为是有统计学差异。
3 结果 总计306例绝经后骨质疏松症同意参加此项静脉双膦酸盐的治疗，患者使用唑来膦酸和低剂量伊班膦酸(IV, 2 mg) ，有n = 34例患者被排除。
研究人员包括唑来膦酸 127例 (每年5 mg; 平均年龄68.6 ± 9.4岁) 和145 例用静脉伊班膦酸治疗妇女(每3个月，3 mg；平均年龄69.1 ± 9.0 岁)。表1显示，双膦酸盐治疗前患者特征，包括骨密度(BMD) 和临床特征，伊班膦酸与唑来膦酸两组患者的年龄、体重指数(BMI)、饮食中钙摄入、骨密度测定和骨折史类似。 发现在处理前用过骨特异性药物治疗的唑来膦酸占 (57.5 %) 伊班膦酸占 (31.7 %) ，用唑来膦酸治疗前用过其他药物治疗的妇女包括： 口服双膦酸盐 (n = 35), 雌激素 (n = 1), 特立帕肽 (n = 6) 或其他静脉双磷酸盐(帕米膦酸, 静脉伊班膦酸 n = 31) 持续治疗时间为66.4 月 (11.2–264.0月)，静脉伊班膦酸治疗前曾使用过口服双膦酸盐 (n = 33), 雷尼西芬 (n = 1), 特立帕肽 (n = 4) 或其它静脉双膦酸盐(帕米膦酸; n = 8) 持续治疗时间37.9 月 (16.8–72 月) (表 2, 3).
唑来膦酸组不良事件的发生率明显高于伊班膦酸组(55.1 % vs 37.9 %, p = 0.0004), 主要是由于大量的给药后症状(54.3 % vs. 33.1 %, p = 0.0004) (见表4)，最平凡症状包括肌痛、关节痛、头疼和发热，除外发热(唑来输注组较常见), 其它流感样症状在静脉唑来膦酸和伊班膦酸治疗患者中比例类似( 24–48小时). 约50%的患者症状持续3天（平均3.5天）(表5)，随后给药症状进一步降低，不考虑双膦酸盐类型，事先接受过口服双膦酸盐治疗，静脉使用双膦酸盐后，流感样症状比较，唑来膦酸组（n = 16, 45.7 %）与伊班膦酸组（n = 12, 36.4 %）无统计学差异p = 0.43，在未使用过双膦酸盐治疗的患者中，流感样症状唑来膦酸组比率远远高于伊班膦酸组 (唑来膦酸, n = 39, 68.4 %;伊班膦酸, n = 39, 38.6 %; p<0.001)，无颌骨坏死、骨折愈合延迟或临床上明显心率失常的报告。 4 讨论 在这项回顾性研究中，入组了绝经后骨质疏松症妇女，与随机对照临床试验比，静脉使用双膦酸盐后出现较高频次的急性期反应，流感样症状在唑来膦酸组每两个人有一个，在伊班膦酸组每三个人有一个，尽管在初次使用双膦酸盐的患者中更常见出现，但急性期反应也在事先口服双膦酸盐中出现，急性期反应通常在静脉给药后的3天出现，持续时间为3–4天，我们的发现表明尽管静脉双膦酸盐通常为安全的，但静脉给药后出现一过性流感样症状，临床实践结果高于临床试验结果，患者在使用前需告知患者潜在的副作用，以帮助他们改善长期使用的依从性。
由于这些双膦酸盐有良好的抗骨折、抗骨吸收作用记载，特别是双膦酸盐为骨质疏松症治疗的中流砥柱，尽管双膦酸盐治疗通常安全、耐受良好，但严重不良事件与其使用有关[6–8, 19]，最普通的急性期不良事件是胃肠道不适，和急性期上感样症状，而上消化道副作用与口服双膦酸盐有很大关系；静脉给予含氮双膦酸盐（帕米膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸）治疗，一过性流感样症状明显。
急性期反应特征为低级别发热、肌痛、头疼、关节疼和恶性，这些流感样症状通常在给药后3天内出现，通常给药后的2-3天缓解，可能持续7-14天[6, 20]。急性期反应常出现事先没有接受双膦酸盐治疗的患者中，临床试验数据表明首次接受静脉剂量的双磷酸盐有多达三