双膦酸盐
三代双膦酸盐类药物的上市情况
一代 依替膦酸钠 口服 一代 氯屈膦酸钠 口服、静脉
二代 替鲁膦酸钠 口服
2006年 1998年
三代 利塞膦酸钠 口服
三代 伊班膦酸钠 静脉
二代 帕米膦酸钠 静脉 二代 阿伦膦酸钠 口服
三代 伊班膦酸钠 口服 三代 唑来膦酸钠 静脉
伊班膦酸钠—含氮的双膦酸盐药物
1 10
100 1000 10000 50000 100000
数据来源于美国癌症协会
双膦酸盐的作用机制
目录
双膦酸盐类药物简介
双膦酸盐药物的不良反应
伊班膦酸钠负荷剂量的应用
总结
双膦酸盐药物常见的不良反应
胃肠道反应
骨坏死
肾衰竭和/或肾小球性肾炎
低钙血症和/或低磷血症 发热和疼痛 眼并发症
血 药 浓 度
静滴48小时后的血药浓度降低了91.5%～95.2%，未出现药物累积现象。5例观 察期后又继续接受了5.6个月的治疗（1-12个月）。
Onkologie 2009;32:482–486
负荷剂量治疗激素不敏感型前列腺癌骨痛 快速强效安全
一项开放、前瞻性研究：25例激素不敏感型前列腺癌骨转移痛患者 ，接受伊班膦酸钠6mg静脉滴注治疗，连续3天，后续治疗伊班膦酸钠6mg 每4周一次。 治疗前 疼痛分 Karnofsky评分 ECOG评分 6.5(5-10) 55% (30 – 60%) 2.9 (2 – 4) 治疗后 2.0 (0-4) 80% (50 – 80%) 1.3 (0 – 2)
双膦酸盐类药物体外相对作用强度比较
代别 双膦酸盐 相对作用强度
Ⅰ Ⅰ
Ⅱ Ⅲ Ⅱ Ⅲ Ⅲ
依替膦酸 Etidronate 氯屈膦酸Clodronate
帕米膦酸 Pamidronate 利塞膦酸 Risedronate 阿仑膦酸 Alendronate 伊班膦酸Ibandronate 唑来膦酸Zoledronate
骨髓瘤 肾癌 溶 骨 性 增 多 黑色素瘤 膀胱癌
144 480 533 1000
甲状腺癌
肺癌 乳腺癌
475
1394 3860
60
30-40 65-75
48
6-7 19-25
前列腺癌
1555
65-75
12-53
1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594. 4. Zekri J et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382.
肾功能损伤可以进展为肾衰竭、需要进行肾脏透
析、导致患者死亡1 不同的BPs及不同的使用方法给肾脏造成的损伤 程度不一致
The Oncologist 2005;10(suppl 1):19–24
唑来膦酸盐对肾功能的影响
唑来膦酸盐
0
肾功能
4.7
肾功能
在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降
停药后，肾功能部分恢复
95%的ONJ均发生在静脉使用唑来膦酸和帕米膦酸的患者，其他的双膦酸 盐类药物极为罕见
Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.
三 肾功能损害
肾毒性不是类效应1
使用双膦酸盐存在肾功能损伤的风险，需要进行
肾功能监测和临时中断治疗1
2007年4月我国发布肿瘤骨转移诊疗
专家共识
伊班膦酸为目前惟一被推荐可以使 用治疗严重骨痛的双膦酸盐
该部专家共识由中国工程院院士孙燕院士牵头，中国抗 癌协会临床肿瘤学协作委员会（CSCO）发起并制定
恶性肿瘤骨转移专家共识指出:
伊班膦酸钠负荷剂量:可快速缓解伴有严重疼痛的转移性 骨痛患者,使用方法4-6mg/天,连续3-4天静注,以后每3-4 周常规使用。
双膦酸盐类药物常见不良反应比较
J Support Oncol 2007;5:475–482
一 发热和疼痛（首剂反应）机理
唑来膦酸钠：21-55% 帕米膦酸钠：15-30% 伊班膦酸钠：11-13%
J Oncol Pharm Pract. 2007; 13(4): 223–9
二 下颌骨坏死
双膦酸盐导致的下颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)的 发病率不详 双膦酸盐导致的下颌骨坏死的发生可能和肿瘤患者，放疗、 化疗、合并药物、牙齿状况、贫血、使用血管收缩剂局部 麻醉等相关1 一项对75例使用BPs治疗的乳腺癌患者回顾性分析显示， ONJ的发生率为5.3%1 双膦酸盐用药时间越长，颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)发生率越高；静盐药物，疾病不易逆转。
临床试验：13例乳腺癌骨转移痛患者，采用伊班膦酸钠负荷剂量 6mg/天，静滴15min，连续3天强化治疗。
VAS疼痛评分
结果：7天内患者疼痛分值显著降低 (P<0.01)，14天观察期内止痛持续有效，止 痛药物使用减少，未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。
J Clin Oncol 28, 2010 (suppl; abstr e19507)
结果：7天内患者疼痛分值显著降低 (P<0.001)，至少6周观察期内止痛持续有效，生 存质量明显提高（P<0.05），未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。
J Clin Oncology, 2004,Vol 22, No 17 (September 1). 3587-3592
负荷剂量治疗乳腺癌骨转移痛
伊班膦酸钠注射液
Sodium Ibandronate Injection
艾本-唯一可负荷剂量使用的双膦酸盐 快速、强效、安全对抗顽固性骨痛
目录
双膦酸盐类药物简介
双膦酸盐药物的不良反应
伊班膦酸钠负荷剂量的应用
总结
目录
双膦酸盐类药物简介
双膦酸盐药物的不良反应
伊班膦酸钠负荷剂量的应用
总结
伊班膦酸钠的肾脏安全性与安慰剂相当
p=0.22 未出现肾功能恶化的患者 比例(%)
研究持续时间(周)
静脉使用伊班膦酸钠治疗乳腺癌骨转移的Ⅲ期随机双盲临床试验结果显示：伊班 膦酸钠(6mg/3-4周)治疗两年，出现肾功能恶化的患者比例与安慰剂相当
The Oncologist 2005;10(suppl 1):14–18
1.Cancer 2009;115:1631–7. 2.Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.
唑来膦酸盐造成的颌骨坏死
唑来膦酸及帕米膦酸造成的颌骨坏死
唑来膦酸盐造成的颌骨坏死在12个月时显现， 在到达36个月的过程中不断加重 共11.4%的患者确诊或高度怀疑颌骨坏死
目录
双膦酸盐类药物简介
双膦酸盐药物的不良反应
伊班膦酸钠负荷剂量的应用
总结
恶性肿瘤中骨转移很常见
5-year world prevalence, thousands1
肿瘤中骨转移 中位生存时间 的发生率2 月2-4 70-95 20-25 14-45 40 6-54 12 6 6-9 硬 化 性 增 多
The Oncologist 2005;10(suppl 1):14–18
伊班膦酸钠在终末期肾病的患者中的肾安全性
8例多发性骨髓瘤患者，年龄48-81岁，终末期肾病接受透析治疗。 于透析后分别接受2、4、或6mg伊班膦酸钠静滴治疗，2天后再接受透析治 疗，伊班膦酸钠每4周使用一次，观察12周。
ng/ml
23例(92%)疼痛分降低，其中，9例(39%)疼痛完全消失，不需继续使用 止痛药物，14例（60.9%）止痛药物使用剂量降低。
Prostate Cancer Prostatic Dis 5:231-235,2002
伊班膦酸负荷剂量治疗阿片耐受性骨痛 快速强效安全
18例恶性肿瘤晚期骨转移患者（肺癌、乳腺癌、肾上腺癌、前列腺 癌、脂肪肉瘤），应用吗啡类药物400mg/d 止痛效果不佳，顽固性骨痛持 续存在。采用伊班膦酸钠静脉4mg/d 连续4天强化治疗。
双膦酸盐类药物的结构特点
BPs属焦盐的类似物，但又不同于焦 膦酸盐 焦膦酸盐中连接两个膦酸基团的氧原 子被碳原子取代，形成了BPs特征型 结构，即P-C-P结构
焦膦酸盐
P-C-P结构的特点
稳定，体内还没有能够将其水解的酶 类，耐高温、对许多化学物质稳定 与骨质中的羟膦灰石呈高亲和力，并 能与钙、铁等金属离子积和，形成可 溶性或不可溶性复合物
总结
艾本是三代双膦酸盐类药物，持续降低血钙、强效
缓解骨痛
艾本是唯一被CSCO推荐的用于治疗严重晚期癌症骨
转移性疼痛的双膦酸盐类药物
伊班膦酸钠（艾本）是唯一可负荷剂量使用的双膦 酸盐类药物，快速、强效、安全缓解顽固性骨痛 出色的肾脏安全性,可放心用于肾功能衰退的患者
根据肾功能而进行的使用方法的调整
肌酐清除率(ml/min) <30
帕米膦酸钠 唑来膦酸 不推荐 不推荐
30-60
>60
延长输注时间 90mg 2-4h 3.0-3.5mg 4mg 15min
伊班膦酸钠
2mg 1h
4 mg 1h
6mg 15min
Ann Oncol ，2009，20 (8): 1303- 1317 The Oncologist, 2005 ,Vol. 10,. suppl_1, 19-24
负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛 快速强效安全