・ １１６８ ・ 中国药物与临床２０１３年９月第１３卷第９期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆ＣｌｉｎｉｃＳ．Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３．Ｖ０ｌ＿１３．Ｎ０．９
血清硒的相关性。选取５９例侧弯角度１２ｏ～８２。的特发性脊柱
侧弯患者，测定其发硒含量（０．１９４￣０．１ １４）￣ｇ／ｇ低于对照组
（０．２８０＋０．０５８）ｌ￣ｇ／ｇ，同时测定其血硒含量（０．７４＋０．１３）￣ｍｏｌ／Ｌ 也明显低于对照组（Ｏ．９８￣０．１２）￣ｍｏｌ／Ｌ。５９例患者中需手术矫
正的患者发硒含量（０．１８４￣０．１２５）ｔｒｇ／ｇ，保守治疗的患者发硒
含量（Ｏ．２０６￣０．１０６）ｌ￣ｇ／ｇ，同２００２年的研究结果相同，再次证
明了硒和特发性脊柱侧弯的相关陛。
４硒对特发性脊柱侧弯的发病机制
目前关于硒引起特发性脊柱侧弯的发病机制还不明确。
特发性脊柱侧弯的发病与胶原的关系有很多文献报道．胶原
的合成和分解反应都需要有酶的参与。硒是人体必需的微量
元素，对人体具有重要生理功能。是人体内谷胱甘肽过氧化
物酶的组成成分一活性中心元素．可以清除体内过多的活
性氧，硒缺乏导致自由基生成过多。目前认为自由基可刺激
赖氨酸修饰．而赖氨酸残基的过度修饰会干扰胶原蛋白分子
的热稳定性，改变胶原纤维的特性。产生不稳的Ｉ型和Ⅱ型
胶原蛋白分子。而椎间盘包括胶原和糖蛋白。这样椎间盘的
基质合成代谢不均衡，导致应力负荷不对称．进而造成椎旁
软组织及代谢的不对称，脊柱的稳定性下降。进而导致脊柱
侧弯［ｕ］。但是迄今为止。大部分有关胶原与特发性脊柱侧弯
的研究局限于椎间盘内，并且尚无充足的证据表明胶原病变 就是发病原因。胶原在特发性脊柱侧弯中的改变，极有可能
只是一种继发性的改变［１２］。高硒引起特发性脊柱侧弯的发病
机制可能是硒通过取代二硫键中的硫作用于氨基酸和蛋白
质的合成。产生不稳定的酶和蛋白质，干扰了肌肉骨骼的正
常生长［ 。
综上所述。微量元素硒和特发性脊柱侧弯及其严重程度
的相关性还有待进一步研究，通过进行大量的流行病学调
查．建立动物模型等寻找硒对特发性脊柱侧弯的影响及其发
病机制。探索硒是特发性脊柱侧弯发生的主要因素还是诱发 因素。只有找到了病因，钊‘对其进行预防及治疗，才是有效
的方法。
参考文献 ［１］柯扬，刘汝落．青少年脊柱侧弯流行病学研究进展．中国矫形外 科杂志，２００９，１７（１３）：９９０．９９７． ［２］Ｈｅａｒｙ ＲＦ，Ｂｏｎｏ ＣＭ，Ｋｕｍａｒ Ｓ．Ｂｒａｃｉｎｇ ｆｏｒ ｓｃｏｌｉｏｓｉｓ．Ｎｅｕｒｏ． ｓｕｒｇｅｒｙ，２００８，３：１２５・１３０． ［３］Ｒｅａｍｙ ＢＶ，Ｓｌａｋｅｙ ＪＢ．Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｃｏｌｉｏｓｉｓ：ｒｅｖｉｅｗ
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２０ｏ５． （收稿日期：２０１３．０３．２５）
小檗碱降糖调脂的临床应用与作用优势
于艳红
小檗碱（ｂｅｒｂｅｆｉｎｅ，ＢＢＲ）是从毛茛科黄连属植物黄连、黄 柏的根茎中提取的异喹啉类生物碱，属季铵类化合物，也称
黄连素。中药黄连性苦味寒，具有清热燥湿之功，是中医治疗
消渴病的常用药。ＢＢＲ是黄连的主要成分。在临床应用中发 现其能减轻体质量、改善胰岛素抵抗，具有降糖调脂的功效。
近年来ＢＢＲ治疗代谢相关疾病成为热点．在临床观察和机
制研究均取得了长足的进步，本文综述如下。
１ ＢＢＲ的临床应用进展
ＤＯＩ：１０．１１６５５／ｚｇｙｗｙｌｃ２０１３．０９．０２４ 作者单位：１０００４２北京军区联勤部卫生部药品器材处 １．１降糖应用：在新诊断的２型糖尿病患者予以ＢＢＲ（０．５ ｇ，３次／ｄ）治疗３个月，空腹血糖和餐后２ ｈ血糖均明显下降，
糖尿病治疗有效，糖化血红蛋白（ＨｂＡ Ｃ）降低２．０％，与二甲
双胍作用相当［１］。ＢＢＲ降糖起效较快，有报道选取２００例未 使过其他降糖药物的２型糖尿病患者的研究中，给予ＢＢＲ
０＿３只，次，３次，ｄ，进行疗效观察，血糖降至７ ｍｍｏｌ／Ｌ以下为
有效，结果第ｌ０天就达５０％；有效率５０％，第３０天有效率 达９０％Ｉ２］。对新诊断的２型糖尿病另外一项研究中发现在饮
食运动的基础上加服ＢＢＲ ０．３ ｇ，３次，ｄ，较单纯的生活方式
干预血糖改善明 。
中国药物与临床２０１３年９月第１３卷第９期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３，Ｖｏ１．１３，Ｎｏ．９
有多项研究发现在其他降糖药物控制不佳的基础上加
用ＢＢＲ仍可取得明显的降糖作用。ＢＢＲ可与磺脲类联用，吴 丽文［ ］观察到ＢＢＲ和小剂量优降糖合用组较优降糖组控制
２个月后血糖改善明显．李柱和刘丽华ｃ５３发现格列吡嗪与
ＢＢＲ联合应用可明显提高治疗有效率，二者具有良好的协同
作用，无明显毒副作用。近来的报道，在使用其他药物血糖控
制不佳的４８例２型糖尿病患者中加用ＢＢＲ可观察到从治
疗后１周起血糖明显改善，３个月后ＨｂＡ Ｃ降低０．６％，空腹
胰岛素和胰岛素抵抗指数均得到明显改善［１］。ＢＢＲ可与多种
降糖药物联合应用。
１．２调脂应用：２００４年，Ｋｏｎｇ等［ ］观察到口服ＢＢＲ的３２例
高胆固醇受试者治疗３个月后总胆固醇下降２９％，甘油三酯
下降３５％。低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ—Ｃ）下降２５％，是一种
有效的调脂药物，其机制与他汀类不同，在另一项治疗糖尿
病的研究中也发现其具有良好的调脂作用［１］。该课题组又将
ＢＢＲ与他汀类的降脂疗效进行比较。分组后分别选用ＢＢＲ
０．５ ｇ，每日３次、阿托伐他汀钙片（立普妥）１０ ｍｇ，每日１次、
辛伐他汀片（舒降之）２０ ｍｇ，每日１次，观察８周，发现ＢＢＲ 有良好的调脂作用．某些方面可能较他汀类降脂药更具有优
势［ 。最近一项纳入１ １６例２型糖尿病合并血脂紊乱患者的
多中心、随机、双盲的临床观察中发现，ＢＢＲ组较安慰剂组
ＨｂＡ ｃ和血脂谱均得到明显的改善，进一步证实ＢＢＲ具有降
糖调脂的双重作用［８］。
国内专家在对伴有脂肪肝的２型糖尿病患者应用ＢＢＲ，
发现经ＢＢＲ治疗后血糖、血脂均得到控制，而且丙氨酸转氨
酶（ＡＬＴ）、天冬氨酸转氨酶（ＡＳＴ）、谷氨酰转肽酶（ＧＧＴ）明显
改善，提示ＢＢＲ有助于代谢性疾病引起的脂肪肝的治疗［９，１ｏ］。
１．３新的应用思路：有研究指出，ＢＢＲ具有显著的降糖作
用，能够改善高胰岛素血症，调节血脂，使体脂重新分布，并
有减轻体质量的良好作用，更适用于治疗以胰岛素抵抗为优
势的糖尿病前期和２型糖尿病早期阶段［９］。在多囊卵巢综合
征的研究中发现ＢＢＲ显著改善向心性肥胖，调节血脂，增加
胰岛素敏感性，并可改善慢性炎症［“］。新近开展的一项为期３ 年的临床观察中５１０例糖耐量异常（ＩＧＴ）患者随机分配为 ＢＢＲ组和对照组，ＢＢＲ组明显减少进展为糖尿病的风险［ ］，
故ＢＢＲ为２型糖尿病的预防中提供了新的思路。 １．４安全性评价：多项研究证实。ＢＢＲ是治疗２型糖尿病与
血脂有效的安全的药物．其主要的不良反应主要集中在消化
系统。有报道３４．５％有一过性的胃肠道反应，未发现肝。肾功能
损害［１］，另一项研究发现５例患者出现轻到中度的便秘［８］。在
体外的研究中也发现无细胞毒性作用，具有保护细胞膜的作
用［ｎ］。在一项大规模的为期３年的研究中，ＢＢＲ的应用过程
中没有发现显著的不良反应［１２］。
曾报道在包括ＢＢＲ成分的草药应用中发现肝损伤，但
其因果关系并不肯定＿ｌ４】．在单独ＢＢＲ的应用过程中也未发
现肝损伤的报道，而且进一步研究发现，ＢＢＲ可以改善肝功 能，ＢＢＲ有一定的降酶作用，有助于治疗脂肪肝＿９］，在慢性肝 ・１１６９・
病患者的治疗中。也证实ＢＢＲ是安全有效的药物。
２ ＢＢＲ的作用机制研究进展
２．１激活ＡＭＰ激活的蛋白激酶（ＡＭＰＫ）途径 ＡＭＰＫ在能量平衡的调节中起重要作用，被称为“能量
调节器”．是治疗２型糖尿病、肥胖的重要治疗靶点，现已证
实二甲双胍和罗格列酮可通过ＡＭＰＫ发挥其作用［ ］。ＢＢＲ与 同样天然来源的二甲双胍在临床应用中有着相似的作用，故
ＢＢＲ在ＡＭＰＫ途径的作用机制得到了广泛关注。多项体外研
究支持ＢＢＲ激活ＡＭＰＫ途径，经研究发现ＢＢＲ可以激活
ＡＭＰＫ发挥一系列调节代谢的作用。ＢＢＲ可以抑制线粒体的
有氧氧化，促进葡萄糖的酵解，使ＡＭＰ／ＡＴＰ比值升高，激活
ＡＭＰＫ０３］。ＢＢＲ激活ＡＭＰＫ后促进糖酵解而加强糖代谢，增
强葡萄糖转运蛋白４（ＧＬＵＴ．４）的表达，促进葡萄糖转运［１６】。
低密度脂蛋白受体（ＬＤＬＲ）是位于细胞表面的跨膜受体，
上调肝脏ＬＤＬＲ的表达是降低血液胆固醇浓度的最主要手
段。发现ＢＢＲ具有与他汀类药物不同的调脂机制，可上调
ＬＤＬＲ的表达来降低胆固醇［ ，进一步研究发现ＢＢＲ可通过
ＡＭＰＫ途径上调ＬＤＬＲ降低胆固醇［”］。抑制脂质合成降低甘
油三酯，从而达到调脂的作用。另外的研究发现调脂机制也
非单一途径，有报道可经ＪＮＫ途径上调ＬＤＬＲ［ 。
２．２调控过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）途径
ＰＰＡＲ是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族 成员，体内研究表明ＢＢＲ通过增强ＰＰＡＲｃｔ、ＰＰＡＲ８，降低
ＰＰＡＲ 来改善糖脂代谢的，并且可以缓解肝脏的进展［ ］。离 体研究证实ＢＢＲ可以通过下调ＰＰＡＲ￣／的表达抑制３Ｔ３．Ｌ１
脂肪细胞和人大网膜细胞的分化，抑制巨噬细胞炎症因子的
表达 。ＢＢＲ能够通过激活ＰＰＡＲ￣／途径抑制高血糖诱导的
心肌肥大，增强内皮型一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）的表达，增加一
氧化氮的生成。ＰＰＡＲｅｔ是降甘油三酯药物非诺贝物的靶点，
ＢＢＲ良好的降低甘油三酯的作用可能与之有关。ＰＰＡＲ 是 噻唑烷二酮类药物作用的靶点，ＢＢＲ对ＰＰＡＲ￣／的作用与之
相反．可能进一步验证了ＢＢＲ可以减轻体质量，而噻唑烷二
酮类药物增加体质量。在治疗肥胖和２型糖尿病中更具优
势。 、 ２－３肠道的作用
２．３．１抑制肠道的吸收：研究发现，ＢＢＲ可有效地抑制 ．糖
苷酶的活性，降低肠上皮的葡萄糖转运，抑制葡萄糖的吸收，
推测其降血糖作用可能像阿卡波糖等一样在肠道发挥作
用［ｚ 。ＢＢＲ在肠道抑制葡萄糖吸收，在链脲佐菌素（ＳＴＺ）诱导
的糖尿病模型鼠中得到进一步证实，可以在肠道的多个部位
有效抑制双糖酶和Ｂ．糖苷酶的活性［ ，推测为ＢＢＲ降血糖
的机制之一。在对降脂的作用也发现，ＢＢＲ可以经肠道抑制
胆固醇的吸收［引．与胆固醇抑制吸收剂依折麦布有类似的作
用。 ２．３．２促进胰高血糖素样肽．１（ＧＬＰ．１）分泌：近年来以ＧＬＰ．１
为代表的肠促胰素在糖尿病治疗上受到广泛关注，新近的研
究发现ＢＢＲ可以通过肠道促进糖尿病鼠ＧＬＰ．１的分泌．从