武警医学２０１４年２月第２５卷第２期Ｍｅｄ　Ｊ　Ｃｈｉｎ　ＰＡＰＦ，Ｖｏ１．２５，Ｎｏ．２，Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２０１４　

小檗碱降糖调脂机制新进展　

肖新华，张　茜　

【关键词】　小檗碱；糖尿病；脂代谢；糖代谢　【中国图书分类号】　Ｒ５８７．１　

早在公元２００年，《神农百草经》就将小檗碱记　

载为一种药材。到公元５００年，《千金方》中记录了　小檗碱的降糖疗效。但是，在众多记载中，小檗碱主　

要是作为抗感染药物，因为在中国古代，感染比糖尿　病高发。１９８８年，倪艳霞　使用小檗碱治疗２型糖　

尿病，发现具有良好的降血糖效果，并且还能调节血　脂异常。但是，小檗碱降糖调脂的作用机制尚未明　

确，为此笔者就小檗碱的降糖调脂疗效及作用机制　

做一探讨。　

１　小檗碱降血糖研究　

１．１　临床研究　小檗碱具有与磺脲类和双胍类相　似的降糖效果。一项６Ｏ例用小檗碱治疗２型糖尿　

病的报道显示，总有效率达９０％，降糖开始时间为２　周左右，８周内达到最佳疗效；对停药后血糖再次升　高者重复应用该药仍有效，降糖总有效率９０％＿１　Ｊ。　

王强　应用小檗碱治疗３７例糖尿病患者，治疗前空　

腹血糖平均为１２　ｍｍｏｌ／Ｌ，总有效率８９．１９％。陈德　元　应用小檗碱治疗糖尿病２５例，第１周１００　ｍｇ，　

３次／ｄ，如无不良反应，从第２周起加到３００　ｍｇ，３　

次／ｄ，结果治疗后空腹血糖、胰岛素及餐后２　ｈ血糖　均明显下降，较治疗前均有统计学差异。Ｚｈｏｕ等　Ｊ　

应用小檗碱１．０　ｇ，３次／ｄ，共３个月；空腹血糖降至　正常时，改为每次０．５ｇ，３次／ｄ，巩固疗效。２０例糖　

尿病患者中，服药１个月后９例空腹血糖有所下降，　

２个月后又有９例有所下降，３个月后，２０例空腹血　糖均降至正常。在观察中发现，小檗碱的降糖作用　

和用量成正比，且一旦血糖降至正常水平时，无论如　何加大用量也不会出现低血糖，且对体重、血压、肝　

基金项目：国家自然科学基金（８１１７０７３６，８１３００６４９）　作者简介：肖新华，博士，教授，主任医师，Ｅ　ｍａｉｌ：ｘｉａｏｘｉｎｈｕａ＠ｍｅｄ．　ｍａｉｌ．ｃｏｒｎ．ｃａ　作者单位：１００７３０，北京协和医院内分泌科　ｌ０９　

肾功能无影响。于棉荣等　应用小檗碱治疗１０５例　

糖尿病患者，发现治疗后空腹血糖及餐后２　ｈ血糖、　糖化血红蛋白均较治疗前有明显降低，但治疗前后　

胰岛素及Ｃ肽释放试验无明显变化，对正常血糖水　

平无影响。李燕等　治疗肝源性糖尿病２８例，其中　

应用小檗碱治疗１６例，达美康１２例，空腹血糖均明　显降低，葡萄糖耐量试验高峰值及降至正常值时间　

提前。但在改善肝病临床症状（厌食、乏力、腹胀）　及肝功能方面，小檗碱组优于达美康组。Ｙｉｎ等　Ｊ　

对３６例新诊断的２型糖尿病患者随机分组，给予小　

檗碱及二甲双胍，治疗３个月后，发现小檗碱能降低　糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后血糖和三酰甘油水　

平。　１．２　动物模型研究　动物实验发现，小檗碱能减　

少２型糖尿病模型动物体重的增长，增强胰岛素敏　感性。李真　发现，小檗碱对正常小鼠及自发性糖　

尿病ＫＫＡｙ小鼠均有降血糖作用。陈其明和谢明　智　应用小檗碱给小鼠灌胃，发现可降低正常小　

鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠及自发性糖尿病ＫＫＡｙ小　

鼠血糖，呈一定量效关系，并且能改善葡萄糖耐量。　Ｌｅｅ等¨。　发现，小檗碱能降低高脂饮食诱导的肥胖　

大鼠体重，以及空腹血糖、餐后血糖、空腹胰岛素和　

胰岛素抵抗指数（ＨＯＭＡ—ＩＲ）。Ｙｉｎ等　发现，小檗　

碱能降低高脂饮食诱导的和低剂量ＳＴＺ诱导的２型　

糖尿病模型大鼠的空腹血糖，改善胰岛素耐量。另　外，小檗碱还能恢复四氧嘧啶诱导Ｗｉｓｔａｒ大鼠的胰　

腺损伤。　

１．３作用机制　１．３．１　具有不依赖胰岛素的作用　胰岛素信号通　

路是在胰岛素刺激下，葡萄糖摄取到骨骼肌和脂肪　的途经。胰岛素信号通路涉及胰岛素受体（ＩＲ）、胰　

岛素受体底物１（ＩＲＳ．１）、磷脂酰肌醇３激酶　

（ＰＩ３ｋ）、胸腺病毒原癌基因（Ａｋｔ

）等信号分子。２型　ｌ１０　武警医学２０ｌ４年２月第２５卷第２期Ｍｅｄ　Ｊ　Ｃｈｉｎ　ＰＡＰＦ，Ｖｏ１．２５，Ｎｏ．２，Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２０１４　

糖尿病患者骨骼肌存在胰岛素信号通路缺陷。　在ＨｅｐＧ２细胞系，小檗碱以非胰岛素依赖的方　

式刺激葡萄糖消耗，而且此作用类似于二甲双胍。　

在Ｌ６，Ｃ２Ｃ１２肌肉细胞和３３３一ＬＩ脂肪细胞，小檗碱　的这种非胰岛素依赖作用也相继被证明¨　ｊ。在给　

予胰岛素的情况下，小檗碱能增强胰岛素诱导的葡　萄糖消耗和葡萄糖摄取。由于小檗碱是葡萄糖摄取　的强刺激因子，几个研究小组探讨了小檗碱对葡萄　

糖转运子的作用，其中一项研究表明，小檗碱能增强　葡萄糖转运子１表达¨　。Ｙｉｎ等　发现，小檗碱对　

葡萄糖转运子的移位和表达作用微弱，只在小檗碱　

为高剂量（≥１０　ｉｘｍｏｌ／Ｌ）时能观察到，ＧＬＵＴ的改变　可能并不是小檗碱刺激葡萄糖代谢的主要机制　Ｊ。　

ＩＫＫ（ＫＡＰＰＡＢ激酶Ｂ抑制药）是ＩＲ和ＩＲＳ的　丝氨酸磷酸化激酶，可使ＩＲＳ３０７位的丝氨酸磷酸　

化，导致正常的酪氨酸磷酸化受抑制，减弱ＩＲ与　ＩＲＳ的结合，终止胰岛素信号向ＰＩ３．Ｋ传递¨　。　

ＰｒｒＰｌＢ（蛋白酪氨酸磷酸酶１Ｂ）可以使ＩＲＳ１去磷酸　

化，从而抑制胰岛素信号通路。Ｋｉｍ等　发现，在　

３３３一Ｌ１脂肪细胞，小檗碱不增加ＩＲ和ＩＲＳ１磷酸　化。　

１．３．２　激活ＡＭＰＫ　在哺乳动物细胞，ＡＭＰＫ　（ＡＭＰ刺激的蛋白激酶）是一种重要的能量感受、信　

号传导系统。它是感受代谢蛋白激酶家族的一员。　

这一家族能作为能量感受器，监测细胞能量水平，比　如ＡＭＰ／ＡＴＰ比率。小檗碱是ＡＭＰＫｏＬ亚基催化基　

团内的Ｔｈｒ一１７２磷酸化的强诱导因子，给予小檗碱　

０．５　ｈ，Ｔｈｒ一１７２位点磷酸化增加，而且能维持至少ｌ６　ｈ　Ｊ，激活的ＡＭＰＫ能刺激胰岛素分泌。可见ＡＭＰＫ　是小檗碱调节葡萄糖代谢的靶分子。　

１．３．３　抑制线粒体功能　小檗碱能通过升高　ＡＭＰ／ＡＴＰ比率来激活ＡＭＰＫ，从而抑制线粒体ＡＴＰ　

的生物合成。在大鼠肝脏线粒体中，小檗碱能抑制　ＮＡＤ联系的呼吸作用。Ｋｏｎｇ等¨　发现在线粒体　

中，小檗碱能直接抑制单核苷酸氧化。最近，小檗碱　对线粒体氧化的抑制作用在活细胞中被证实　。　

Ｙｉｎ等　发现，在活细胞中小檗碱能抑制氧气消耗，　

增加乳酸积累，揭示其能增强糖酵解作用。由于糖　

酵解中ＡＴＰ生物合成效率低，导致了ＡＭＰ／ＡＴＰ比　率增高。基于上面的结果，Ｙｉｎ等推测小檗碱能抑　

制线粒体活性，进而激活ＡＭＰＫ。这一结果揭示轻　

度抑制线粒体活性，能改善胰岛素敏感性。近期的　试验验证了这一点，通过基因敲除的方法抑制线粒　

体氧化磷酸化，能够延缓高脂饮食大鼠发展成胰岛　素抵抗，糖尿病和肥胖　。　

１．３．４　作为仅．葡萄糖酐酶抑制药　一葡萄糖酐酶　是一种小肠内消化糖类（如淀粉和糖），仅．葡萄糖酐　

酶抑制药是一种治疗２型糖尿病的口服降糖药，其　降糖机制是减少葡萄糖吸收。在Ｃａｃｏ．２细胞发现　

．葡萄糖酐酶的作用能被小檗碱抑制。给予小檗碱　

后，葡萄糖在小肠上皮细胞的跨膜转移减少，进而减　少小肠葡萄糖吸收。　

２小檗碱调节血脂研究　

２．１　临床研究　除了降糖作用，小檗碱还能改善　

脂代谢。两个临床试验发现，小檗碱分别降低血脂　异常个体三酰甘油３５％和２２％，降低血清总胆同醇　

２９％和１６％，降低低密度脂蛋白２５％和２０％”’　。　

一项６Ｏ例用小檗碱治疗２型糖尿病的报道　示，　

ｌ４例高脂血症者血脂水平有不同程度降低。存小　

檗碱改善２型糖尿病胰岛素抵抗的临床研究【１１，　

脂指标ＴＣ、ＴＧ、ＨＤＬ和ＬＤＩ　也都明显下降。　２．２　动物模型研究　小檗碱能降低高脂饮食诱导　

的大鼠模型血清三酰甘油，显著提高肝脏和肌肉的　三酰甘油清除率，抑制脂肪聚集¨　，还能降低正常　体形大鼠的血清游离脂肪酸　。　。研究还发现，小檗　

碱能降低高脂饮食仓鼠和糖尿病大鼠的三酰甘油、　血清总胆同醇和低密度脂蛋白　’　Ｊ，但对高密度脂　

蛋白无作用。陈其明和谢明智　连续７　ｄ给予高脂　

饮食小鼠小檗碱５０　ｍｇ／（ｋｇ・ｄ），发现血清胆同醇　显著降低。勾祥辉等　用小檗碱０．５　ｇ，３　７２．／ｄ，饭　

后口服治疗高脂血症，有效率达９０％。宋菊敏　

等　用小檗碱治疗链脲佐菌素诱发的Ｔ２ＤＭ大鼠６　周，发现ＴＧ、ＴＣ、ＶＬＤＬ．ｅ均降低。殷峻等　观察了　小檗碱对实验大鼠脂代谢的影响，该实验分为以下　

几组：普食对照组和小檗碱治疗组，高脂对照组和小　檗碱治疗组，高脂饮食与极小量链佐霉素诱导的糖　

尿病组，糖尿病小檗碱治疗组和二甲双胍治疗组，疗　程５周。结果表明，小檗碱使普食鼠、高脂鼠和糖尿　

病鼠的血清游离脂肪酸分别下调１４％、２４％、２０％，　

使高脂鼠的ＴＧ降低５７％。　

２．３可能的机制　２．３．１　抑制脂肪生成针对３３３一Ｌ１脂肪细胞的研　究发现，小檗碱能抑制脂肪细胞分化，减少脂肪聚　

集，抑制几种脂肪生成基因的表达，包括ＰＰＡＲ７、Ｃ／　

ＥＢＰｃ￣、ＳＲＥＢＰ一１ｅ、脂肪酸合成酶、乙酰ＣｏＡ合成酶、　

脂蛋白脂肪酶、ａＰ２和ＣＤ３６。抑制ＰＰＡＲ＾ｙ和Ｃ／　

ＥＢＰｏｔ可能是小檗碱抑制脂肪产生的主要机制，因　警医学２０ｌ４年２月第２５卷第２期Ｍｅｄ　Ｊ　Ｃｈｉｎ　ＰＡＰＦ，Ｖｏ１．２５，Ｎｏ．２，Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２０１４　

为ＰＰＡＲ　和Ｃ／ＥＢＰｃ￣是脂肪生成的转录调节因子，　

而且多数基因（脂肪酸合成酶、乙酰ＣｏＡ羧化酶、乙　

酰ｃｔ，Ａ合成酶、脂蛋白脂肪酶、ａＰ２和ＣＤ３６）是通过　这两个『犬】子起作用的口　。　

２．３．２增加低密度脂蛋白受体ｍＲＮＡ水平小檗　碱降低总胆同醇的机制可能与增加肝脏低密度脂蛋　

白受体（ＬＤＬＲ）的ｍＲＮＡ和蛋白表达有关¨　，在　

Ｈｅｐ２细胞能延长ＬＤＬＲ的ｍＲＮＡ寿命　。小檗碱　激活细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）可能是增加ＬＤＬＲ　

ｍＲＮＡ稳定性的机制，而且只在肝脏特异激活　

ＥＲＫ，在其他组织不激活　。另外，小檗碱对低　密度脂蛋白的作用被ＪＮＫ抑制药所拈抗，所以，激　

活ＪＮＫ可能与小檗碱能升高低密度脂蛋白浓度有　关　。　

２，３，３降低ＰＰＡＲｙ表达水平许多核转录因子，　如ＰＰＡＲ家族、ＣＣ３ＴＡ／￣强子结合蛋白（Ｃ／ＥＢＰ）家　

族等在脂肪分化中起重要作用。ＰＰＡＲ家族由不同　基因编码的３个亚型组成：ＰＰＡＲｃ￣、ＰＰＡＲ８和　ＰＰＡＲ　，其中ＰＰＡＲｙ最具有脂肪细胞特异性，在许　

多脂肪细胞特异性基因转录激活前被诱导。ＰＰＡＲ￣／　被其配体激活后，与视黄酸类ｘ受体　（ＲＸＲｏｅ）形　

成异二聚体，结合于靶基因启动子上的ＰＰＡＲ反应　

元件（ＰＰＲＥ），启动基因的表达，诱导脂肪细胞的分　化。尽管许多因子参与脂肪细胞的分化，但都通过　

ＰＰＡＲ起作用。目前，许多新开发的降血糖药物都　

进行了这方面的研究，许多均有诱导脂肪分化的作　用，而抑制脂肪细胞分化的报道甚少。ＰＰＡＲｙ和　

Ｃ／ＥＢＰ共同诱导一系列脂肪细胞特异表达的基因，　从而使细胞得以最终分化。　

ＰＰＡＲｃｘ与血脂代谢关系密切，在多个水平参与　

血脂的调节，如促进脂肪酸氧化和胆圃醇逆向转运，　降低血ＴＧ和ＴＣ。有研究发现，小檗碱能降低糖尿　

病大鼠肝脏和骨骼肌的ＰＰＡＲｙ蛋白表达，促进　

ＰＰＡＲｃ￣和８蛋白的表达　，促进前脂肪细胞的增　

殖，减少脂质堆积，抑制脂肪细胞的终末分化　。　

综上所述，小檗碱这一传统中药，在控制血糖和　血脂方面的疗效是乐观的。改善糖脂代谢的作用在　

多种动物模型中得到证实，其机制正在探讨中。但　

对线粒体的抑制作用和对ＡＭＰＫ信号通路作用的　细节仍然是未知的，仍然需要体内试验验证。　

【参考文献】　

［１］倪艳霞．黄连素治疗Ⅱ型糖尿病６０例疗效观察及实　验研究［Ｊ］．中国中西医结合杂志，１９８８，８（１２）：７１１一　７１３．　王强．黄连素片治疗糖尿病的体会『Ｊ］．中医药信　息，２００８，２：３５．　陈德元．黄连素治疗２型糖尿病５０例观察［Ｊ］．现代　巾两医结合杂志，２０１２，１０（２）：１３８—１３９．　Ｚｈｏｕ　Ｊ　Ｙ．Ｚｈｏｕ　Ｓ　Ｗ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ　ｏｎ　ｇｌｕｃｏｌｉｐｉｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｓｋｅｌｅｔａｌ　ｍｕｓｃｌｅ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｍｅｃｈａ—　ｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｈｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１１，１６（４）：　３００—３０６．　于棉荣，张少时，张佩文，等．黄连素治疗糖尿病１０５　例疗效观察［Ｊ］．中围民间疗法，１９９６，３：３１—３２．　石利天，张瑞增．黄连素治疗６８例２型糖尿病的临床　评价［Ｊ］．山西临床医药杂志，２０１１，９（３）：１８１—１８２．　Ｙｉｎ　Ｊ，Ｘｉｎｇ　Ｈ，Ｙｅ　Ｊ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，５７　（５）：７１２—７１７．　李　真．生地黄连液对四氧嘧啶小鼠影响的研究　［Ｊ］．辽宁中医杂志，２０００，２７（１２）：５７４．　陈其明，谢明智．黄连及黄连素降Ｉ缸糖作用的研究　［Ｊ］．药学学报，１９８６，２１（６）：４０１．　Ｌｅｅ　Ｙ　Ｓ，Ｋｉｍ　Ｗ　Ｓ，Ｋｉｍ　Ｋ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ，ａ　ｎａｔ—　ｕｒａｌ　ｐｌａｎｔ　ｐｒｏｄｕｃｔ，ａｃｔｉｖａｔｅｓ　ＡＭＰ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉ—　ｎａｓｅ　ｗｉｔｈ　ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ａｎｄ　ｉｎ—　ｓｕｌｉｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｓｔａｔｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１２，５５（８）：２２５６—　２２６４．　Ｋ０　Ｂ　Ｓ，Ｃｈｏｉ　Ｓ　Ｂ，Ｐａｒｋ　Ｓ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ　ａｎｄ　ｉｎｓｎｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ　ｆｒｏｍ　Ｃｏｒｔｉｄｉｓ　ｒｈｉ—　ｚｏｍｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ，２００５，２８：１４３１—１４３７．　Ｃｈｅｎｇ　Ｚ，Ｐａｎｇ　Ｔ，Ｇｕ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ—ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｕｐｔａｋｅ　ｉｎ　Ｌ６　ｍｙｏｔｕｂｅｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｓ　ｂｏｔｈ　ＡＭＰＫ　ａｎｄ　ｐ３８　ＭＡＰＫ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，２００６，１７６０：　１６８２—１６８９．　Ｚｈｏｕ　Ｌ，Ｙａｎｇ　Ｙ，Ｗａｎｇ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ａ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｆｒｏｍ　ｉｎ—　ｓｕｌｉｎ［Ｊ］．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１０，５６：４０５－４１２．　Ｋｉｍ　Ｓ　Ｈ，Ｓｈｉｎ　Ｅ　Ｊ，Ｋｉｍ　Ｅ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ　ａｃｔｉ—　ｖａｔｅｓ　ＧＬＵＴＩ・－Ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｕｐｔａｋｅ　ｉｎ　３３３－－Ｌ１　ａｄｉｐｏ－－　ｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ，２００７，３０：２１２０－２１２５．　Ｋｏｎｇ　Ｉ　Ｄ，Ｃｈｅｎｇ　Ｃ　Ｈ，Ｔａｎ　Ｒ　Ｘ．Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ　ｏｘｉｄａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｆｒｏｍ　ｒｈｉｚｏｍａ　ｏｆ　Ｃｏｐｔｉｓ　ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ［Ｊ］．Ｐｌａｎｔａ　Ｍｅｄ．２０１　１，６７：７４—７６．　Ｐｏｓｐｉｓｉｌｉｋ　Ｊ　Ａ，Ｋｎａｕｆ　Ｃ，Ｊｏｚａ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｄｅｌｅ—　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ＡＩＦ　ｄｅｃｒｅａｓｅｓ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｐｂｏｓｐｈｏ—　ｒｙｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｆｒｏｍ　ｏｂｅｓｉｔｙ　ａｎｄ　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，　２００７，１３１：４７６－４９１．　Ｋｏｎｇ　Ｗ，Ｗｅｉ　Ｊ，Ａｂｉｄｉ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ　ｉｓ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ—ｌｏｗｅｒｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｗｏｒｋｉｎｇ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ａ　ｕｎｉｑｕｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｆｒｏｍ　ｓｔａｔｉｎｓ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２０１２，１０　Ｉ　１　］　］　］　］　］　］　］　２　３　４　５　６　７　８　９　¨　ｒｊ　ｒｉ　ｒＩ　ｒ．Ｌ　ｒＬ　ｒＬ　ｒ●