药物分析实验论文手性药物拆分技术研究进展专业制药工程班级制药工程101班姓名苏阳学号 3100822018二零一三年七月目录手性药物拆分技术研究进展 (1)摘要 (1)1. 结晶法 (2)2. 组合拆分 (5)3. 复合拆分技术 (5)4. 色谱拆分技术 (6)5. 手性液－液萃取拆分法 (9)6. 膜分离法 (9)7. 酶法拆分技术 (10)8. 总结与期望 (10)手性药物拆分技术研究进展苏阳（西安理工大学应用化学系，西安 710048）【摘要】手性药物在当今世界的药物市场上发展十分迅猛，其根本原因即为当下很多手性药物都具有非常高的药理活性，在对抗一些恶性疾病上发挥着重要的作用。

而由于手性物质的不同对映体对生物体的生理活性有差异，这种差异不但遏制了手性药物的发展，更让人们付出了极大的代价。

基于此，手性药物的合成、分离又变得火热起来。

本文目的即在于综述前人对手性药物的分离方法，如色谱法、结晶法等，总结各种方法的优缺点，并关注当今世界前沿的拆分新技术，以求让手性药物能更好地为人类服务。

关键词：手性药物；拆分分离；外消旋体；Advances in the chiral drug resolutionsSU Yang(Faculty of Applied Chemistry, Xi’an University of Technology, Xi’an 710048China)Abstract There is a fast development of chiral drugs in the modern medicine market throughout the world, for the essencial reason that so many chiral drugs have a high performance in treating diseases, which other ingredients can’t replace. Whereas the chiral substances, which is called raceme, contain two different enantiomorphs that have distinctive effect on our body. Based on the condition, the essay is to trace the approaches that have discovered for separation as well as the lastest technology of chiral drugs’split. All in all, my aim is to make a clear summary of every way for its disadvantages or drawback and make the full use of the chiral medicine.Key Words: chiral drug; separation ; raceme;所谓手性，是指其分子的立体结构与它的镜像彼此不能互相重合的性质；而对映体则是指互为镜像关系且不能重合的一对分子。

在自然界中，存在各种各样的手性现象，如蛋白质、氨基酸等维持生命活动的重要基础物质[1]。

而一些药物的分子结构中含有手性原子，并且其药理活性与手性结构有极大联系，这样的药物成为手性药物，其在药物中占较大比例，如甾体、维生素、生物碱等类药物。

据统计，在研发成功的1200种新药中，有820余种是具有手性的，占到了世界新药开发的68%以上[2]。

据报道，当下人们所使用的手性药物中，大约有65%是由外消旋体或中间体的拆分得到的。

原因在于手性药物各对映体的药理活性、毒性及代谢机理都可能存在较大差异，美国FDA在1992年就发布了手性药物指导原则，该原则要求各医药企业在手性药物研发上，必须明确量化每一对映异构体的药效作用和药理作用，并且当两种异构体有明显不同作用时，必须以光学纯的药品形式上市。

随后欧盟和日本也采取了相应的措施[3]。

为了能够尽快抢占国际市场，更为了保障广大群众的用药安全，在新药开发、生产及临床研究等方面建立准确、快速、灵敏有效的药物单一对映异构体的生产方法具有重要意义。

当下，能生产单一对映异构体药物的方法共有三种：①手性源合成法；②不对称催化合成法；③外消旋体拆分法[4]。

本文主要阐述一下几种广泛使用、具有更高开发潜力的拆分方法。

1.结晶法使用结晶法来拆分手性药物是一个常用的手段，因为结晶过程的不同，可以分为直接结晶法和间接结晶法。

直接结晶法分为纯自发结晶拆分法、优先结晶法、逆向结晶法和外消旋体的不对称转化和结晶拆分法。

间接结晶法则是形成非对映体的结晶法[5]。

1.1自发结晶拆分法自发结晶拆分法是指是指当外消旋体在结晶的过程中，自发地形成聚集体。

这种结晶方式是在平衡条件下进行的，不管是在慢速结晶条件还是加晶种诱导的快速结晶条件下，两个对映异构体都以对映结晶的形式等量地自发析出。

由于形成的聚集体结晶是对映结晶，结晶体之间也是互为镜像的关系，可用人工的方法将两个对映体分开。

最早巴士德报道的拆分方法就是这种方法[6]。

自发结晶方法的先决条件是外消旋体必须能形成聚集体，这样才能利用所生成的结晶体之间互为镜像的关系而将其拆分。

在实际情况下，大概只有5%―10%的有机化合物能形成聚集体。

为了能增加生成这种聚集体的可能性，可将非聚集体的化合物通过衍生化的方法(通常是使其成盐)转变成具有聚集体的特性，对于在常温条件下为液态的化合物也可以采用这样的方法将其转变为具有聚集体性质的固体。

例如α-苯乙醇与3.5-二硝基苯甲酸酯化形成聚集体性质的固体，从而进行拆分，见图一[6]。

1.2优先结晶法优先结晶法也称诱导结晶法，是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一种对映异构体的纯晶种，使该对映异构体过量而造成不对称环境，结晶就会按非平衡的过程进行。

优先结晶法是在巴世德的研究基础上发现的。

文献最早的相关报道是使用优先结晶法拆分肾上腺素。

1934年，Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸[7]，1963年工业化学家Secor对该方法进行了综述，并引起了广泛关注[8]。

还应当指出的是，优先结晶法仅适用于能形成聚集体的外消旋体，且该聚集体必须有稳定的结晶形式。

聚集体通常在一定温度范围内是稳定的，一旦超过该温度范围则可能形成聚集体的亚稳态形式，如外消旋的3-（3-氯苯基）-3-羟基丙酸。

优先结晶法师一种高效、简单而又便捷的拆分方法，晶种的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。

得到晶体后，反复的重结晶可以进一步提高产物的光学纯度。

在实际生产中，我们也利用优先结晶法进行循环往复式结晶分离。

其拆分效率的高低用拆分指数（RI）评定[5]。

1.3逆向结晶法逆向结晶法是指在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性的某一种构型的异构体，这种异构体会吸附到外消旋溶液中的同种构型异构体结晶的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。

在结晶法拆分过程中，若将优先结晶法中“加入某种单一对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一种对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理结合起来，可以实现结晶拆分的效率最大化。

在这里需要指出，逆向结晶法和优先结晶法并不是矛盾和冲突的。

对于某些物质，加入与其构型相同的单一对映异构体，其加速结晶的效果并不明显，而是用逆向结晶法效果可能更好，两种方法是针对于不同物质而采用的。

1.4外消旋体的不对称转化与结晶拆分外消旋体的不对称转化有两种情况。

一级不对称转化常发生在非对映异构体之间，二级不对称转化指在平衡混合物中，其中一个对映异构体自发缓慢地结晶或加入光学纯的对映异构体晶种结晶时，由于其结晶速度比平衡速度慢，则溶液中的平衡不断被打破，形成外消旋体的不对称转化和结晶拆分。

这种情况又被称为“结晶诱导的不对称转化”，，如外消旋体季铵盐的拆分；非甾体抗炎药萘普生等的不对称转化等[9]。

1.5通过形成非对映体的结晶法利用外消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（拆分剂）作用生成两种肺对应异构体的盐或其他符合产物，然后利用两种非对映异构体的盐的溶解度差异，将他们分离，然后进行脱拆分，从而得到一种单一对映异构体。

这种方法广泛应用于酸、碱、酚、醛、酮、酰胺以及氨基酸。

之后有人对上述方法进行改进，即采用外消旋体代替试验中原有的光学活性体作为拆分剂，这样拆分剂和待拆分剂均为外消旋体，它们彼此互相拆分，最终实现两组对映异构体的同时拆分成功。

2.组合拆分所谓的组合拆分，即采用一组统一结构类型的手型衍生物的拆分剂家族代替单一的手型拆分剂进行外消旋化合物的拆分。

这些拆分剂家族是以常用的手型拆分剂为原料经结构修饰得到的衍生物，也可以是含有不同取代基的某一类结构类型的化合物，如α-苯乙胺类的拆分剂家族PE-Ⅰ,PE-Ⅱ,PE-Ⅲ等及邻氨基醇PG，通常均用于酸性化合物的拆分；对位取代的扁桃酸（M），N-取代的苯甘氨酸（PGA），邻位取代的苯丙二醇磷酸酯等，常用于碱性化合物的拆分。

组合拆分法与前述的经典拆分方法相比，具有结晶速度快，收率高，纯度高等优点，研究还发现，拆分剂家族也可以用含有消旋物的混合物进行拆分。

3.复合拆分技术3.1复合拆分方法复合拆分法适合于具有π电子的外消旋的烯烃、芳香族类化合物以及富有孤对电子的元素有机化合物。

在拆分过程中，烯烃或芳香族化合物由于存在大π电子，能和含π电子的手性试剂形成电子专业复合物，或与手性金属配合物形成配位体，这些电子专业复合物和金属配位体形成配合物，这些电子转移复合物和金属配位物具有非对映异构体的特点而易于被分离。

有机硫、磷和砷的化合物由于这些元素的电子空轨道或含有的孤对电子，能与Lewis酸或Lewis碱性的手性试剂形成复合物而被分离开。

3.2包合拆分法包合拆分法是利用非共价键体系的相互作用而使外消旋体与手性拆分剂发生包结，再通过结晶将两个对映体分开。

其原理是利用拆分剂分子中存在的一些空穴，这些空穴能够允许一定形状和大小的被拆分分子包合在其中，形成非对映异构体的包合物来进行分离。

这些具有空穴的主题分子与被拆分的客体分子在分子层面上产生手性匹配和选择。

包合物的形成主要有两种形式：一种是洞穴包合物，另一种是笼状包合物，在洞穴包合物中，手性的底物部分或全部被主体分子的手性洞穴包合；而在笼状包合物中，客体分子被数个主体分子包合，形成笼状或隧道的形状。

包合拆分形成的基本原理是利用构型不同的客体化合物与主体的空穴之间形成氢键或范德华力的差异，对其中一个对映异构体产生优先包合[5]。