课题编号： 国家自然科学基金 申 请 书

资助类别：面上项目 亚类说明：青年科学基金项目 附注说明：

项目名称：慢性疲劳综合征动物模型的研究 申 请 者： 电话： 依托单位： 通讯地址： 邮政编码： 单位电话： 电子邮件：

申报日期： 2008年1月15日 国家自然科学基金委员会 1

摘要：作为亚健康重要组成部分的慢性疲劳综合征（CFS）将成为21世纪影响人类健康的严重问题之一，开展对CFS的系统化研究具有重要的现实意义。由于缺乏公认的CFS实验动物模型，导致CFS的基础研究以及防治研究未见突破性进展。以往的研究主要通过注射病毒、慢性束缚的方法制作慢性疲劳动物模型，与人体CFS发病的多因性有较大差距，且检测指标单一，不能满足CFS系统研究的需要。基于目前慢性疲劳动物模型研究的不成熟，本课题从病因学方面入手，不仅使动物慢性疲劳运动，而且干扰其正常睡眠，扰乱生理节律，从而使动物模型更接近于临床实际，同时系统检测CFS大鼠在免疫系统、神经系统功能异常和行为异常改变方面的多项指标。为进一步研究CFS的发病机制、防治方法提供符合临床实际的、标准的、可重复的、可控易行的实验动物模型，推动CFS研究的发展。 2

（一） 研究的目的及意义（研究意义、国内外研究现状及分析，附主要参考文献目录。）

随着当代社会竞争的增强，生活节奏的加快，临床上以精神紧张、慢性疲劳为主诉的患者日趋增多，慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome ，CFS）日益受到医学界乃至整社会的广泛关注。有研究表明，全球真正健康的人只占5%，病人占20%，亚健康人群占75%[1]，作为亚健康重要组成部份的CFS将会成为21世纪影响人类健康的严重问题之一，开展对CFS的系统化研究具有重要的现实意义。 CFS是一种以长期疲劳为突出表现，同时伴随有低热、头痛、肌肉关节疼痛、失眠和多种精神症状的一组证候群。尽管CFS介于疾病状态和健康之间，在体检和常规实验检查中一般无异常发现，且在短期内不会危及生命。但是由于其发病率高，持续时间长，对人们身心健康、生产和生活质量等方面均带来严重的负面影响，并很容易由临床前期转入疾病状态，因此世界各国医学、心理学和社会学界都极为关心和重视，已有学者开展对CFS的流行病学[2-6]、表现症状群[5-6]、病因[7]、中医发病机制[8-12]等基础研究，以及防治CFS的新药开发研究[13，14]等多方面的研究。但是，由于缺乏公认的CFS动物模型，导致CFS的基础研究以及防治研究未见突破性进展。本课题致力于研究CFS动物模型，即希望填补这一研究空白，突破CFS的研究瓶颈。 众所周知，疾病谱已由单因性疾病向多因性疾病转化，CFS的增多即是典型代表。自1987年CFS被美国疾病控制中心正式命名以来，各国学者从现代医学角度进行了大量的研究，虽然取得了一定进展，但迄今为止对其病因病理还没有获得清楚而统一的认识。一般认为CFS是由于病毒诱发、精神压力、不良生活习惯、脑力和体力劳累过度等因素导致人体神经、内分泌、免疫等多系统的功能失调所致[7，13，15-18]。正是由于CFS发病的多因素机制，西医从动物实验的角度研究CFS者很少见。有报道通过注射病毒、慢性束缚[19]的方法制作慢性疲劳动物模型，但仅考虑了病毒感染、过度劳累致慢性疲劳，与人体CFS发病的多因性仍有较大差距，而且这些研究检测指标亦较 3

单一，不能满足CFS系统研究的需要。基于目前慢性疲劳动物模型研究的不成熟，本课题从病因学方面入手，研制CFS动物模型，为进一步研究CFS的发病机制、防治方法奠定基础。 已有的CFS流行病学研究表明[4，5，7]：CFS在某些行业（科技、新闻、公务人员、演艺人员、出租车司机、毕业班中学生等）的人群中发病率较高，其发病与长期精神紧张、不愉快的生活事件及生活习惯的改变等等个人心理与社会等应激因素有关。由此可以看出，CFS患者绝大部分为睡眠不足，精神压力大，生活无规律的人。这一研究与中医对CFS的认识相一致，中医虽然没有明确的CFS病名，但中医认为CFS属于“虚劳”、“五劳”等范畴，疲劳是人体气、血、精、神耗夺的具体表现，其发生主要为情志所伤、过度劳累、起居失常、饮食不节等导致肝郁脾虚，或中焦气虚复感外邪，湿热蕴结致五脏气血阴阳失调而发病，表现出一系列失眠、多梦、神疲乏力、健忘、注意力不集中、急躁易怒等临床症状[8-12]，其中过度劳累，气血两虚是CFS（“虚劳”、“五劳”）的根本病机，正气不足， 邪气入侵，从而出现多种临床表现。中医认为“劳则气耗”，临床上关于“劳”的病因很多，不寐及过劳均可引起正气的虚衰。现代研究亦证明：CFS与节律紊乱密切相关，表现为CFS与具有节律紊乱本质的轮班不适应症和时差综合征拥有极为相似的表现，如疲劳、睡眠障碍、食欲不振及其他精神症状等[20], 以及HPA轴昼夜节律的异常 [18] 。根据以上理论，本课题从病因上制作类似于CFS患者的实验性动物模型，主要以过度劳累与起居失常是导致CFS发病的必备的致病因素为理论基础。研制CFS动物模型时重点考虑两方面因素，即不仅使动物慢性疲劳运动，而且干扰其正常睡眠，扰乱昼夜节律，从而使动物模型更接近于临床实际。 在检测指标方面，有研究表明：CFS涉及下列功能的异常：①免疫系统功能紊乱 [15-17]。如抗病毒抗体水平增高、自然杀伤(ＮＫ)细胞数目或活性的降低、免疫球蛋白水平增高或降低、免疫循环复合物的增高或降低等；②神经及内分泌系统的异常。如下丘脑-垂体-肾上腺轴(ＨＰＡ)功能异常 [18]、去甲肾上腺素(ＮＥ)、多巴胺(ＤＡ)、5-羟色胺(5-ＨＴ)等神经递质的改变[13]，脾脏组织中神经递质受体（肾上腺素能受体）的改变[21]等。除以上生化指标出现异常外，研制CFS动物模型时还可进行行为学的检测，如学习记忆情况（水迷宫）、探究行为及情绪反应（旷场及鼠尾悬挂实验）、体力情况（力竭游泳及鼠尾悬挂实验）等，从外在表现观察动物模型的疲劳症状。 综上所述，研究可靠的动物模型是CFS系统研究的基础，现有的CFS动物模型 4

远远不能满足科学研究需要，已制约了CFS研究的进一步开展。本课题选用SD大鼠建立CFS动物模型，根据动物模型设计的基本原则使CFS模型大鼠尽可能接近人类CFS发病机理及临床症状。通过严格控制大鼠的品系、年龄、性别、体重、健康状况、饲养管理、实验环境与条件等环节，系统检测CFS大鼠免疫系统、神经系统功能状况以及行为改变情况，为进一步研究CFS的发病机制、防治方法提供符合临床实际的、标准的、可重复的、可控易行的实验动物模型，推动CFS研究的发展。 参考文献： 1 祝恒琛，谢成主编·亚健康·中国医药出版社·北京·2002，10： 43 2 HolmesGPetal.AnnInternMed,1988,108(3):387 3 Kawakami N,Iwata N,Fujihara S,et al.Prevalence of chronic-fatigue-syndrome in a community population in Japan.TohokuJ Exp Med,1998,186:33-41 4 耿耘等．不良习惯与疾病．上海：上海中医学院出版社，1993 5 彩明德．云南中医学院学报，1999，(3)：32-33 6 祝恒琛，谢成主编．亚健康．北京：中国医药科技出版社，2002．7：225 7 王天芳，王琳，张翠珍．慢性疲劳综合征的研究进展．中国公共卫生．2002；18（8）：1006 8 曹长恩,皮寒义,丁华民.慢性疲劳综合征重在理肝益脾探讨.实用中医杂志,1997,(5):38 9 杨维益,陈家旭.中医药诊治慢性疲劳综合征的思路与方法.中国医药学报,1995,10(2):44～47 10 王天芳,张翠珍,季绍良,等.慢性疲劳综合征病人的疲劳特征及中药的治疗作用.中国医药学报,2000,15(4):58～60 11 刘继芳.慢性疲劳综合征病因病机分析.中医杂志,2000,41(2):124 12 朱文举,张福江.关于疲劳综合征的中医诊治.天津中医,1994,11(4):14～15 13 王天芳,刘雁峰,杨维益,等消疲怡神口服液治疗慢性疲劳综合征的临床研究.北京中医药大学学报,1999,22(4):56～58 14 王克非,李景新,刘晓宇.自拟"抗疲劳散"的应用初探.中医药信息,1995,(2):37～38 15 Dadra Buchwald.Review of laboratory findings for patients with chronic fatigue 5

syndrome.Rev Infect Dis,1991,13(Suppl.1):12～16 16 Caligiuri M.Phenotynic and functional deficiency of natural killer cells in patients with chronic fatigue syndrome.J lmmunol,1987,139:3306～3313 17 Bates Dw.Clinical laboratory test findings in patients with chronic fatigue syndrome.Arch Intern Med ,1995,155:97～103 18 Demitrack MA,Dale Jk,Straus SE,et al.Evidence for impaired activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with chronic fatigue syndrome.J Clin Endocrinol Metab,1991,13:1224～1234 19 王天芳,陈易新,季绍良,等慢性束缚致慢性疲劳动物模型的研制及其行为学观察.中国中医基础医学杂志,1999,5(5):25～29 20 Hamilos DL,et al. Circadian rhythm of core body temperature in subjects with chronic fatigue syndrome. Clin Physical,2001;21:184 21 王天芳，刘雁峰，杨维益，等．复合应激因素致“慢性疲劳”模型大鼠脾脏β-肾上腺素能受体变化的研究.中国中医基础医学杂志，2000，6（6）：22~24

（二） 研究目标、研究内容和分步实施计划。 研究目标：建立符合临床的、可控的、能再现的、具有易行性和广泛适用性的CFS实验动物模型