离子液体中核苷类似物的化学合成詹天荣1，2贾思佳1侯万国1，2*（1青岛科技大学化学与分子工程学院生态化工教育部重点实验室青岛266042；2山东大学化学与化工学院胶体与界面化学教育部重点实验室济南250100）

*联系人，E-mail：wghou@sdu.edu.cn山东省“泰山学者”基金项目（ts20070713）、山东省自然科学基金项目（ZR2009BM022）、山东省博士后创新项目专项资金（200902027）、国家海洋局海洋溢油鉴别与损害评估技术重点实验室开放基金项目（201013）和国家海洋局海洋生态环境科学与工程重

点实验室开放基金项目（MESE-2010-08）资助2010-11-16收稿，2011-01-10接受

摘要核苷类似物因其显著的抗病毒、抗肿瘤活性，已作为化疗药物在临床上得到了广泛应用。核苷类似物的高效绿色合成是有机化学和药物化学领域的重要课题。本文对近年来离子液体介质中的核苷改造进行了综述，主要包括羟基和氨基的保护、糖基的改造、碱基的改造、糖基与碱基的耦合和寡核苷酸的合成。离子液体作为一类物理化学性能“可设计”的绿色软介质材料，应用在核苷的化学合成中，不仅增加了核苷化合物的溶解度，提高了核苷类似物的合成效率，而且避免了有机溶剂产生的毒害。关键词离子液体核苷化学合成溶解度核苷改造寡核苷酸

ChemicalSynthesisofNucleosideAnaloguesinIonicLiquids

ZhanTianrong1，2，JiaSijia1，HouWanguo1，2*（1KeyLaboratoryofEco-chemicalEngineering，MinistryofEducation，CollegeofChemistryandMolecularEngineering，QingdaoUniversityofScienceandTechnology，Qingdao266042；2KeyLaboratoryofColloidandInterfaceChemistry，MinistryofEducation，CollegeofChemistry

andChemicalEngineering，ShandongUniversity，Jinnan250100）

AbstractManynucleosideanaloguesareprominentclinicaldrugsandhavebeenwidelyappliedforcancerandviralchemotherapybecauseoftheirexcellentantiviralandantitumoractivities.Itistheimportantissuestodevelopmoreefficientandgreenermethodsforpreparationofnucleosides.Theadvancesonnucleosidemodificationusingionicliquids（ILs），includingprotectionofhydroxylandaminogroup，modificationofsugarmoiety，modificationofbasemoiety，couplingbetweensugarandbase，synthesisofoligonucleotideweresummarized.ILscangreatlyimprovethesyntheticefficiencybyincreasingsolubilityofnucleosideowingtoitsuniqueandtunablephysicalandchemicalpropertiesandreplacetheuseofthehazardousanddeleteriousorganicsolvents.KeywordsIonicliquids，Chemicalsynthesisfornucleoside，Solubility，Nucleosidemodification，Oligonucleotide

核苷（nucleosides）不仅是核苷酸的重要前体化合物，而且涉及很多辅酶的结构，对生物的新陈代谢至关重要，这使得天然核苷及其衍生物在抗菌、抗病毒和抗肿瘤方面具有广泛的应用［1，2］。目前，已有许多核苷类抗病毒药物用于临床，包括齐多夫定（Zidovudine，AZT）、2’，3’-双脱氧胞苷（2’，3’-dideoxycytidine，ddC）、司他夫定（Stavudine，d4T）、溴夫定（Brivudine，BVDU）、三氟尿苷（Trifluridine，TFT）、碘苷（Idoxuridine，IDU）和氟尿苷（Floxuridine，FUdR）等［3～5］。而且随着反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotide）和短干扰RNA（siRNA）作为基因表达抑制剂的应用，近些年治疗性寡核苷酸的化学合成

也异常活跃［6，7］。核苷化学已成为药物发现的一个重要研究领域。虽然对天然核苷糖基和/或碱基的改造已有许多成功的例子［8］，但核苷的化学改造仍存在许多问题。由于核苷化合物在常规有机溶剂中

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http：//www.hxtb.org的溶解度较小，使核苷合成中羟基和氨基的选择性保护变得比较困难；而且，核苷化学合成中通常使用吡啶、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺（DMA）、二甲基亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）等高极性有机溶剂，不仅对环境和人类的健康具有很大的毒害作用，而且非常难回收。正是由

于核苷化学存在的上述难题，促使有机化学家们不断寻找高效、绿色的核苷合成新方法。离子液体（ionicliquids，ILs）是指室温或低温下为液体的盐，因其具有低挥发性、高热稳定性、强导电性、可再生利用，以及对有机和无机化合物特殊的溶解性能等优点，已在许多有机反应中作为绿色溶剂代替传统的挥发性有机溶剂使用［9，10］。离子液体的另一个特点是“可设计性”。尤其值得一提的是，这些“可设计”的软介质材料可通过组合适当的阴阳离子部分，或在阴阳离子中引入适当的结构功能性基团，可调整相应离子液体的物理化学性能［11，12］。除了可调的物理化学性能，也可通过改变离子液体的阴阳离子部分，来调控它们与不同有机溶剂的不互溶性，从而实现目标产物与可循环使用催化剂两相之间的分离［13～15］。对复杂分子如核苷和氨基酸等化合物溶解性能的提高，将会使这些生物活性化合物在温和的条件下就能实现有效的结构改造［16～18］。另外，离子液体在许多有机合成中还可以作为催化剂、催化发生器来提高反应的效率，而且对有机化学反应的选择性也具有非常重要的影响［19，20］，从而引起了有机化学家们极大的兴趣。本文主要对近年来离子液体介质中核苷化学合成方面取得的进展进行了综述。

1离子液体对核苷溶解性能的提高

自从1959年第一个有效的核苷抗病毒药物碘苷（IDU）问世以来，核苷类药物在病毒性疾病的治疗中一直占有统治地位。但是一些疗效优良的核苷药物，如用于治疗单纯疱疹病毒（HSV）的阿昔洛韦（ACV）和其它类似的无环核苷在水中的溶解度却非常小，通常要使用有机溶剂溶解。鉴于离子液体特

殊的物理化学性能，Kumar等［17］分别研究了胸苷（Thymidine）在离子液体1-甲氧基乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（MOEMIM·BF4）、1-甲氧基乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐（MOEMIM·TFA）、1-甲氧基乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐（MOEMIM·PF6）、1-甲氧基乙基-3-甲基咪唑双三氟甲磺酰亚胺盐（MOEMIM·Tf2N）、1-甲氧基乙基-3-甲基咪唑甲烷磺酸盐（MOEMIM·OMs）的溶解性。结果表明，疏水性离子液体MOEMIM·PF6和MOEMIM·Tf2N，以及亲水性离子液体MOEMIM·BF4对胸苷溶解度很小，而MOEMIM·TFA和

MOEMIM·OMs则表现出了良好的溶解性。以上结果表明，阳离子的改变对胸苷的溶解影响非常小，而在

阳离子相同的条件下，阴离子的改变可大大改变其溶解性能。研究还发现，胸苷在离子液体1-丁基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐（BMIM·TFA）和乙基吡啶三氟乙酸盐（EtPy·TFA）中同样具有较大的溶解度（图1），而这2种离子液体的阴离子同为三氟乙酸根，这进一步证明阴离子的种类对离子液体的物理化学

性能具有重要的影响［21］。研究还发现，对胸苷溶解性高的MOEMIM·OMs、MOEMIM·TFA、BMIM·TFA和EtPy·TFA，同样对腺苷（Adenosine）、胞苷（Cytidine）和鸟苷（Guanosine）3种核苷表现出良好的溶解性能。其中MOEMIM·OMs和MOEMIM·TFA对3种核苷的溶解性最好，且上述所有离子液体对3种核苷的溶解性明显高于传统的有机溶剂DMF和吡啶（图2），这是由于甲磺酸盐和三氟乙酸盐离子液体中含氧阴离子与核苷形成了氢键，提高了它们对核苷的溶解性能［15］。

2离子液体中核苷羟基的保护

核苷的改造通常涉及分子中的羟基和氨基，而核苷化学存在的重要问题之一就是这些功能化基团的（选择性）保护及脱保护。酰化是羟基和氨基保护常用的手段，但传统的方法往往用时过长，操作繁杂，产率低下，而且选择性不高。Uzagare等［18］以1-甲基咪唑为碱，4-二氨基吡啶（DMAP）为催化剂，在离子液体介质条件下，研究了2’-脱氧核苷（2’-脱氧腺苷、2’-脱氧胞苷、2’-脱氧鸟苷）中羟基和氨基的全酰化，发现在摩尔比为6∶6∶0.2的乙酸酐、1-甲基咪唑和DMAP存在下，3种核苷在离子液体MOEMIM·OMs介质中的全乙酰化反应只需不到1.5h的时间，产率就能达到87%以上（式1）；而2’-脱

氧腺苷和2’-脱氧胞苷的苯酰化，以及2’-脱氧鸟苷的异丁酰化反应，在没有催化剂DMAP存在下在2h内就能完成，且产率均在85%以上，产物只需经乙酸乙酯萃取、去溶剂和干燥等简单处理就能得到纯

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