多靶点
新药的研究设计经历了 3 个阶段的演化→
经过近20年对高选择性靶点配体的集中研发，候选新药经临床试验后成功上市的比例不但没有增加，反而不断下降，这一现象对于现有的药物研究思路形成了极大的挑战。

单个分子靶点药物：很难达到预期效果or毒性很大；很难治愈多基因疾病（如肿瘤），以及影响多个组织或细胞的疾病（如糖尿病）。

多角度攻击疾病系统可以克服许多单靶点药物的局限性。

由此产生的多靶点药物治疗可以同时调节疾病网络中的多个环节，不易产生抗药性。

“一病一靶”的理论的问题
从疾病本身来看，人类多数疾病并不是由单一基因或靶点导致的疾病，单一靶基因异常导致的疾病仅占少数. 从药物靶标来看，药物靶标并不是疾病所独有的，多数具有多重生物功能，或者与其他功能蛋白相互影响。

过分抑制或激活体内某一生物分子，在干预其本身生物功能的同时，有可能影响与其相关的生物分子的功能，从而导致副作用，如长期使用TNF-α抑制剂可能会诱发淋巴瘤。

“一病一靶”的理论忽视了体内或细胞内生物大分子的相互影响，细胞内信号传导通路存在着网络系统，只抑制一种细胞信号分子，细胞内的信号往往可以通过其他传导途径，最终对细胞的功能和状态影响不大，治疗效果不佳；或者信号传导过程中影响了其他的信号分子，导致不良反应。

从药物分子本身来看，很难找到仅作用于单一靶点的分子。

人体是一个复杂的网络系统，疾病的发生和发展必然牵涉到网络中的诸多环节。

恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、一些代谢紊乱疾病——多因素作用结果，往往不能归结于单一因素的变化。

所以，针对多个病理环节，即多靶点，治疗许多疑难重症疾病已成为当前药物治疗领域的重要策略。

寻找多靶点药物已成为当今各大制药公司和研究机构的主要研究方向。

主要是指：在一个药物分子里存在基团分别作用于疾病的不同病理环节而发挥协同作用以达到最佳治疗效果，而药物自身的理化特点是单一的，也称之为multifunctional，multipotential或pluripotential 药物。

效应大于各单效应之和，达到最佳的治疗效果。

分类：
①多种药物的联合用药；
②多组分药物（在一个给药单位中含有多种活性成分）；
③某一组分药物可以同时选择性作用于多个分子靶点。

:
①通过影响不同的靶点而产生组合作用，各靶点可以存在于特定组织、细胞或细胞间液中的相同或不同信号转
导通路;
②药物对第一个靶点的作用可以对第二个靶点产生影响,例如改变药物代谢、抑制外排泵或阻断其他抗性机制;
③作用于某一靶分子或分子复合物（如原核细胞染色体）上的不同位点发挥联合作用进而增强药理活性。

尽管
多靶点作用可以几种不同的方式进行, 但各靶点会协同发挥作用，以达到最佳的治疗效果
多靶点药物治疗的系统化研究仍面临许多技术上难题：
首先，多靶点药物治疗依赖于疾病系统的整体性和复杂性，因此必须在体外细胞水平或体内水平进行筛选。

第二，由于缺乏对有协同作用的靶点配对的总结，发现可能的靶点组合的工作量是十分大的。

第三，发生协同作用的有效剂量和各组分间的配比关系需要大量实验投入，对每个组合方式进行测试。

基于以上问题，产生了如下的多靶点药物的发现策略和筛选模式：
1)基于细胞的表型分析：
多靶点药物发现首先需要一种合适的多靶点分析测试方法。

基于细胞的表型分析，既可以保证筛选的高效性又含有疾病相关的分子信号通路，可以增加发现潜在的协同作用的可能性，已被广泛应用于多靶点药物的研究。

此外，多细胞联合培养体系，可以更好地模拟生物系统的整合作用并更易发现新的多靶点作用机制。

用模式生物（如斑马鱼）进行的在体筛选可以利用整个机体系统在生物体内进行筛选，能够发现并证实多靶点作用的存在并在生物有机体水平整合它们的作用。

2)综合性作用的联合筛选：
联合用药进行的综合性作用的筛选，可以发现存在于分子靶点或信号网络之间的相互作用和联系。

这种筛选方式的原理：通过联合用药中的单一组分的处理，使系统处于一种综合的状态，进而使系统增强对第二个组分作用的敏感性。

这种方式类似于经典药物发现中的协同作用研究和筛选。

除了小分子药物以外，这种筛选方式也可以扩展为用一些生物制剂作为诱导组分。

利用综合性作用的联合筛选来研究多靶点药物比分子靶向型筛选具有更好的选择性和更高的效率。

3)配伍分析
系统性寻找配伍方案需要测试被试组分间一系列配比关系下产生的效应，具体的说，可以通过检测连续稀释某一组分时产生的所有可能的配伍比例进行剂量-效应矩阵分析来实现。

矩阵分析可以显示各配伍对的组合效应，并可以和相应浓度下每个组分单独产生的效应进行比较。

矩阵分析的结果可以用无效假说参考模型（如Loewe相加法）进行评价和打分，以确认各组分彼此之间是否产生了协同或拮抗作用。

4)多分子药物设计
主要策略：平衡该化合物的多靶点作用产生的一系列生物效应。

很大并且很难口服给药。

的相对分子质量和药物的物理化学特性。

多靶点药物设计可以改善疾病系统对药物产生的耐药性，尤其在艾滋病治疗方面。

5)中药的多靶点作用
越来越多地研究表明，中药中含有的活性组分通过作用于多个靶点而共同发挥治疗作用，即系统生物学范畴的多靶点药物治疗。

对中药中的有效成分或复方中各组分的多环节、多靶点系统调节作用的研究将成为重要作用机制的重要研究方向之一。

近年研究发现许多从中药中提取分离得到的单体化合物也是通过多靶点作用发挥药理学活性的。

eg，姜黄素：可以通过影响多条信号转导通路而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和血管新生，其临床药效学评价正在进行中。

年，拜尔，索拉非尼（FDA认证）：治疗晚期肾细胞癌；
2006年，阿斯利康，Zactima（临床）：髓质型甲状腺癌（多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑制和肿瘤有关的细胞信号信号通路的多个因子）
恶性胸膜间皮瘤
在神经系统疾病领域，针对脑内多个靶点，如乙酰胆碱、Aβ、tau蛋白、单胺氧化酶和活性氧自由基等，以两个以上的因素作为靶向开发单分子体治疗认知和记忆缺失。

已开发出拉多替吉(ladostigil, TV3326) 和M-30具有抑制胆碱酯酶和单胺氧化酶A和B的活性，此外还调节Aβ前体蛋白APP 的加工、减少神经元凋亡和神经营养的作用。

多靶点药物，可减少服药量，提高治疗效果，避免药物之间的相互作用（即由此带来的毒副作用），均一的药代动力学特性，便于使用。

此外，多靶点药物多来自有目的的设计、合成，可形成一批结构新颖的专利药物。

多靶点配体药物是基于提高疗效和（或）改善安全性的总体目标而合理设计的、可作用于与某个疾病相关的多个靶点而产生一种以上药理活性的药物分子，目前已有设计成功的此类药物进入临床研究。

多靶点药物能够有效地调节整个细胞复杂的系统，不完全消除信号传导系统中各成员之间的关系。

多靶点药物能够提高疗效和（或）改善安全性，作用于疾病相关的多个靶点，产生多种药理活性，获得所需的多样性的生物调节功能，减少副作用。

多靶点作用在癌症治疗中的应用时十分有优势的，尤其是对单靶点抑制剂产生了耐药性的癌症患者。

随着多组分抗糖尿病药物的推出，多靶点药物治疗在2型糖尿病中的而应用越来越广泛。

联合用药和多组分药物也常常用于抗感染治疗。

对多个靶点的抑制作用可能导致更多潜在的不良反应。

此外，对各靶点产生最佳作用的药物浓度往往不同，单个多靶点药物很难对其作用的每个靶点都达到最佳的药理学作用，从某种程度上可能会影响多靶点药物各靶点间协同作用的发挥。

多靶点药物治疗在癌症、抑郁症、糖尿病以及感染性疾病上的成功应用证明了系统性治疗应用于复杂性疾病的优越性。

基于细胞的表型分析进行剂量效应矩阵筛选提供了多靶点药物发现的基本途径。

多靶点药物治疗会产生协同效应，从而使总效应大于各单效应之和，标志着系统生物学从理论研究过渡到治疗应用的第一步。

体外联合用药的系统化研究可以发现新的多靶点作用机制。

活性组分的配伍筛选是非常有意义的。

通过筛选可以发现潜在的协同作用，进而加速临床前和临床试验的进程。

此外，靶点明确的药物的联合用
药的作用机制研究可以发现疾病相关通路间的新的相互作用方式。

这种聚焦于通路的靶点研究将有助于更深入地了解疾病的发病机制。