选项理由：考察样品是否存在细胞毒性 ，其细 胞毒性是否与标准检验项目之间存在相关性
• 选择杂质检出结果较高的样品，并在每家生产企业中选 择一批质量较好的样品进行细胞毒性研究 ； • 结果：使用不大于7.5%本品的稀释浓度对CHO细胞无 明显毒性反应，提示药品生产企业应密切关注甘油的浓度并 选择合适的供应商，以达到安全用药的目的。
20
探索性研究—有效性
初步定性
• • 样品中的较大未知杂质保留时间基本一致，与气相色 将各样品中的最大未知共性杂质峰（保留时间约为
谱法检测结果相同； 17.6min）与NSTLL数据库化合物进行结构匹配，可初步 判断为二聚甘油；
•
未知共性杂质峰与二聚甘油对照峰二级质谱碎片离子
基本一致。
21
探索性研究—有效性
3
暂未发现与其相关的不良反应报道。
基本情况—抽样
共抽样65批，甘油41批，甘油（供注射用）24批
样品共涉及20个省，16家生产企业的19个批准文号
19个批文中，9个为国药准字号，10个为地方文号
非生产企业抽样的原企业独立包装样品确认率为100%
4
标准检验
现行标准
甘油：CHP2010二部正文第一部分（原料药） 甘油（供注射用）：CHP2010二部正文第二部分（药用 辅料） 此外，本品在USP35/NF30、EP7.0、BP2012与JP16 均有收载
30
探索性研究—质量状况及应用
（三）不同级别产品对比 选项理由：大部分辅料由化工企业生产，该行业标准和 企业标准是否符合“药用要求”的标准存在不确定性
• 将工业级、分析纯样品分别按我国现行标准及探索性研究项目
进行检验，并与我国样品的平均值结果进行比较 ；
• 结果：①按甘油现行标准检验，均符合规定 ； ②脂肪酸与酯类含量高、含量小于98.0%，不符合甘油
F2 0 Y
12 F2 0 Y
10 12 F2 0 Y
01 10 12 F2 0 Y
细胞毒
13 10 12 F2 0 Y
醛与还原性物质
19 10 12 F2 0 Y
探索性研究—安全性
22 10 12 F2 0 Y
脂肪酸与酯类
34 10 12 F2 0
甘油（供注射用）
46 10 12
最大单杂%
结果：脂肪酸与酯类、醛与还原性物质、最大单杂、 杂质总量检出结果与细胞毒性没有明显的相关性。
系统适应性 样品
甘油检出2批，甘油（供注射用）检出1批
25
建议在标准中增加该杂质的检查，限度参照EP7.0拟定
探索性研究—稳定性
（一）运输、贮存 选项理由：考察样品运输、贮存环境是否影响质量，致 使样品不合格的原因是否与贮存环境有关
• 选择部分批次进行高温（105℃，30min）、低湿 （RH75%，10天）高湿（RH92.5%，10天）、光照 （4000Lx，10天）等因素考察 • 结果温度、光照对本品的稳定性几乎无影响；湿度仅 使样品水分上升，说明标准中规定的贮藏条件“密封” 能够保证样品稳定性。
5
标准检验—法定检验结果
1
检验样品数：65批次
合格率：甘油 92.7% 甘油（供注射用）100% 不合格率：甘油 7.3%（3批） 甘油（供注射用）0%
2 3
样品不同运输或保存条件对结果基本无影响
6
标准检验—法定检验结果
各检查项的相关性分析
18.0 15.0 12.0 9.0
4.5 10.5 9.0
出现 浑浊→
←呈 土黄色
←出现 浑浊
糖 检 查
合格 样品→
标准规定：溶液 应仍为蓝色，无 沉淀产生
←不合格 样品
14
探索性研究—有效性
醛与还原性物质方法修订：
• 修订原因：原标准以目视比色法进行检查，且显色剂对光不稳定， 易对结果造成影响；
• 修订后方法：以酚试剂为显色剂，采用UV法测定；
• 方法学考察结果显示：修订后方法结果准确、可靠； • 样品测定结果：①甘油（供注射用）平均含量低于甘油；
保定金钟 广东恒健 湖南尔康 运佳黄浦 江苏华神 南昌白云 南通中宝 无锡正达 厦门星鲨 纳爱斯 遂昌惠康 益海油化工
96.0 94.0 92.0 90.0 湖南尔康 凤凰化工 纳爱斯 西普化工 嘉里油脂 紫光古汉 遂昌惠康
甘油
甘油（供注射用）
GC法与滴定法结果趋势基本一致
19
探索性研究—有效性
（三）杂质—未知杂质定性 选项理由：有关物质检查结果中多批样品出现共性杂质， 部分批次杂质含量超过0.1%
• 油脂水解：未检出任何杂质峰，含量最高
• 皂化与精制工艺的杂质和含量均值十分接近 • 分装工艺的杂质总量与杂质个数最高，含量最低
28
探索性研究—质量状况及应用
水解与皂化 以油脂为起始原料 （检验+实地调研） 简单精制 直接分装
丙烯氯化与氧化 环氧氯丙烷水解
甘油
化学合成 （文献查阅）
微生物发酵 （实地调研+文献查阅）
（供注射用）的要求；
• 不能随意用工业级产品代替注射级的药用辅料进行投料
31
探索性研究—质量状况及应用
脂肪酸与酯类
多元线性回归分析 A、B、D 之间正相关
7
A、B、C、D 之间正相关
标准检验—不合格原因分析
不合格项：①丙烯醛、葡萄糖与铵盐（1批） ②二甘醇、乙二醇与其他杂质（同①） ③脂肪酸与酯类（2批）
丙烯醛、葡 萄糖与铵盐
二甘醇、乙二 醇与其他杂质
脂肪酸与 酯类
分装过程 样品受到 二次污染
①分装过程 受到二次污 染；② QA、 QC专业水平 有待提高
②41批甘油中18批不合格，合格率56.1%；
24批甘油（供注射用）中6批不合格，合格率 75.0%
修订后方法比原方法对于产品质量有更好的区分力
15
探索性研究—有效性
（二）标准深化—红外光谱 选项理由：在测试及调研中发现，甘油红外光谱与对照 光谱存在不完全一致的情况 • 方法：膜法
1650cm-1 吸 收 峰
二聚甘油对照
均检出了分子量在117左右的碎片离子
样品中二聚甘油峰
22
探索性研究—有效性
样品中二聚甘油的聚合方式分析
聚合方式A
聚合方式B
聚合方式C
聚合方式D
23
聚合方式E
探索性研究—有效性
可 能 的 断 键 方 式
O OH O OH
① HO
O
HO O
+
B
MW: 148.16
O OH
MW: 117.13
企业数占全部 生产企业的 43.8%
基本能反映本 次国抽样品生 产企业的整体 水平
9
探索性研究
安全性
毒性与毒理
研究重点
有效性
标准一致性+标准深化+杂质 运输、贮存+包装相容性
稳定性
质量对比+制剂应用+红外建模
质量状况及应用
10
探索性研究—安全性
（一）细菌内毒素
选项理由：现行标准对细菌内毒素未作要求，根据本品 的使用现状，可作为辅料用于生产注射剂，若产品中含 有细菌内毒素，将为临床使用带来安全隐患
• 国外药典均收载了此项，其中USP35/NF30规定限度为不得过
5.0%，EP7.0、BP2012及JP16均规定不得过2.0%； • 65批样品的测定结果在0.08%～1.53%之间，水分≤1.0%的有59 批，占总数的90.8%，均符合国外药典的控制限度； • 拟增加费休氏法水分检查，限度拟定为：不得过 2.0%。
国家药品评价抽验质量分析报告
甘油、甘油（供注射用）
2015年5月
汇报内容
1 2 基本情况 标准检验 调研与探索性研究 主要问题 总体评价及建议
3 4
5
2
基本情况
• 甘油，学名丙三醇，为无色、无毒、有甜味的粘性液体。 于1779年由斯柴尔（Scheel）首先发现，1886年A.B.诺贝尔 用硝化甘油制成无烟火药巴力斯太（ballistite）后，大大促 进了甘油的生产。1948年以前，甘油全部从动植物油脂制皂 的副产物中回收。20世纪40年代由于合成洗涤剂的发展促进 了合成甘油的研究开发。 本品对石蕊呈中性。遇强氧化剂如三氧化铬、氯酸钾、 高锰酸钾能引起燃烧和爆炸。作为药用辅料，主要用作溶剂、 润滑剂，也用作增塑剂和保湿剂。 •
样品含水量越高，加样后不同暴露时间越长， 1650cm-1吸收峰越大
16
探索性研究—有效性
• 将液膜暴露在红外灯下10秒、30秒、60秒、90秒后，迅速盖片测试
90秒
标准光谱图集
17
建议采用此法对标准图谱进行修订
探索性研究—有效性
（二）标准深化—水分 选项理由：本品均有引湿性，现行标准未对水分进18 0 3 6 9 细胞毒
13
Y
醛与还原性物质
细胞毒性与各检查项之间的相关性分析：
甘油
脂肪酸与酯类 最大单杂% 总杂%
Y
10.5 1.5 4.5 7.5 0 3 6 9
12 F2 102 0 6 Y 12 1 F2 05 01 8 Y 21 F2 00 01 8 Y 21 F2 02 01 1 Y 21 F2 05 0 9 Y 12 1 F2 06 01 1 Y 21 F2 08 01 1 Y 21 F2 00 01 4 Y 21 F2 00 0 5 Y 12 1 F2 04 01 9 Y 21 F2 01 01 2 Y 21 F2 04 01 8 Y 21 F2 04 0 7 Y 12 1 F2 02 01 9 Y 21 F2 07 01 8 21 02 8
18
探索性研究—有效性
（二）标准深化—含量测定