病的某一特定基因几乎不太可能. 2)90年代以来,大样本,多基因同步研究证实, 分裂症可能是一种多基因遗传,由若干基因的叠加所
致. 3)特别是通过基因扫描技术发现,及分裂症可 能相关的阳性基因在2、4、5、6、8、10、22号染
色体上. 4)分裂症已成为有代表性的多基因遗传疾病.
遗传学研究
• 实验遗传学研究（连锁及关联分析/基因 组扫描）
遗传学研究
表观遗传学： 不涉及遗传物质核苷酸序列的改变，但
可以通过有丝分裂和减数分裂实现代间遗传 的生物现象。 1、甲基化 2、组蛋白修饰 3、
提纲
神经生化病理假说 遗传因素 神经发育异常假说 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
“二次打击假说”（ )
• 精神分裂症的发生及神经发育异常有关 • 胚胎期大脑发育异常（新皮质形成期神经细胞从大脑
多巴胺假说：第二版
20世纪90年代发表重要文章，重建多巴胺假说 • 最重要的创新：由单一的多巴胺亢进解释精神 分裂症 所有症状进展为不同部位多巴胺代谢解
释不同症状
皮层下 状
多巴胺亢进

阳性症
额叶 状
多巴胺减低
阴性症
多巴胺假说第二版的缺陷
1、该理论仍然主要来源于动物实验，没有观 察到人体额叶 皮层多巴胺水平降低的直接证 据 2、皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、 低多巴 胺水平复杂 3、多巴胺理论无法解释精 神分裂症的前驱 症状，无法解释多巴胺能的异常是如何 出现 的
精神分裂症 发病机理及治疗理念
李乐华教授
对病因学艰难的探索
1、临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症 发病的本质仍然没有充分了解，精神分裂症 病因学的研究进展缓慢 2、精神分裂症病因和发病机制都还处于研究 阶段， 没有公认的一致结果
提纲
神经生化病理假说 遗传因素 神经发育异常假说 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
深部向皮层迁移过程中出现紊乱，神经元转移的错位 ，神经元轴突和树突移行异位） • 即刻效应不明显——进入“相对静止期” • 青春期或成年早期，外界不良刺激下（"二次打击"学 说）——发病
第二版后，新证据不断涌现
1991年以后，有超过6700篇关于多巴胺理论的新文献报道 影像学 ： 等活体神 经化学影像证据
治疗药物及神 经化学影像的改变 遗传学 ： 迄今未发现某一特定基因及之相关
许多基因的多态性及精神分裂症有关联 神经发育 ：对精神分裂症发病前神经结构改变的研究
额叶皮层结构的改变及多巴胺功能异常有关
觉妄想、情感淡漠及退缩等症状 • 及谷氨酸系统不平衡假说 • 系统功能强于谷氨酸系统功能，丘脑信息过滤作用减
少，导致阳性症状 • 反之导致阴性症状
提纲
神经生化病理 假说 遗传因素 神经发育异常 假说 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
遗传学研究
1)80年代以来,分子遗传学技术的进步为敏感 基因定位提供了可能,但现已证实,寻找控制分裂症发
5假说
• 5假说 • 5激动剂（）可引起幻觉 • 非典型抗精神病药物 • 52A受体有很强的拮抗作用——改善阴性症状 • 52A受体及情感、行为控制及的调节有关 • 52A受体拮抗剂可使A10 神经元放电减少，减少中脑皮层及
中脑边缘系统的释放
谷氨酸假说
• 谷氨酸假说 • 认为谷氨酸功能不足 • 谷氨酸受体拮抗剂拮抗谷氨酸受体亚型受体可引起幻
多巴胺假说对复发机制的研究
1、高复发率是精神疾病负担日益加重的主要 原 因之一，这也已成为全球公共卫生难题 2、在治疗中的患者，为何会出现复发？新的 多 巴胺理论亦进行了解释
多巴胺受体随社会压力增大而上调
1、37例正常志愿者 2、以精神心理和生活事件问卷()反映社会压 力 3、可见多巴胺受体随评分增高而上调，5受 体随 评分增高而下调
• 连锁研究发现了基本涵盖所有染色体的 区域
遗传学研究
易感基因
染色体位置
基因功能
1（神经调节1基因）
8p12
4（G蛋白调节体4基因） 1q23
1（营养不良性短杆菌素 结合蛋白1基因）
6p22
(儿茶酚甲基转移酶)
22q11
突触形成、神经迁移、突触可塑性 调节G蛋白结合受体 调节突触结构和信号 涉及代谢，特别是额叶皮层
多巴胺假说第一版的缺陷
1、未区分精神分裂症复杂症状的不同维度，如阳性症 状、 阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症 状 尚可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意 2、由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺 陷 对疾病的影响 3、缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体 的 真实表现
多巴胺理论：第三版2009
1、最终共同通路概念：各种因素交互作用，最终引起多巴胺水 平异常， 导致发病，多巴胺是各种因素作用的最终通路 2、多巴胺水平异常不再是受体异常所致，而是突触前多巴胺调 节功能的异常 3、猜想多巴胺调节功能异常的机制可能是反馈的失衡，引起了 精神分裂症样症状 4、认为多巴胺理论主要是解释精神症状，而不是精神分裂症， 后者尚需要其他理论解释
(脯氨酸脱氢酶
22q11
调节皮层功能 谷氨酸神经元中谷氨酸代谢的前体
1（分裂症断裂基因） (二胺氧化酶)
(氨基酸氧化酶激活剂)
1q42 12q24 13q32-34
神经迁移和神经分化 激活型谷氨酸受体 的激活剂
遗传学研究
目前比较前沿的研究： 1、表观遗传学研究 2、全基因组扫描的关联研究 3、遗传表型精细化（) 4、遗传内表型（)
多巴胺理论第三版的特点
1、结合了当前最新的研究成果，将环境因素、基因、 压力和创伤等囊括，最后共同作用于突触前纹状体多 巴胺能神经元 2、强调5等其他递质及多巴胺的相互作用 3、再次强调精神分裂症是一种复杂的多维度的疾病， 希望以某一种理论完美解释疾病全貌的想法是不切实 际的
5和平衡拮抗理论
1、前额叶皮层多巴胺系统的抑制解除可以 改善精 神分裂症的阴性症状和认知症状 2、阻滞52A同样可以改善阴性症状 说明D2及5受体可能存在相互作用 3、5能拮抗剂能解除多巴胺系统的受抑制状 态， 从而缓解抗精神病药诱导的
多巴胺假说：第一版
1、20世纪50年代：，基于以下试验发 现 – 抗精神分裂症药物可增强实验动物的多巴胺 分解代谢 – 利血平可以抑制多巴胺的再摄取 – 促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉 妄想，刻板行为等类精神分裂症症状 2、20世纪70年代形成第一版多巴胺假说： 抗精神分裂症药物的临床疗效是通过对多巴 胺受体抑制实现的