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精神分裂症:发病机理与治疗理念

1、从精神分裂症症 状变化来看,呈发作 到缓解、缓解到发作 的波动状态,但多次 复发后症状趋向于逐 渐加重 2、这与观察到的神 经结构的进展性异常 改变相吻合
影像学的研究:大脑灰质进行性减少
动物试验的证据:早期脑损 伤造成成年后的精分症状
长期随访研究的证据:
“psychosis does not emerge from a completely healthy brain”
第二版后,新证据不断涌现
1991年以后,有超过6700篇关于多巴胺理论的新文献报道 影像学 : PET等活体神 经化学影像证据 治疗药物与神 经化学影像的改变 遗传学 : 迄今未发现某一特定基因与之相关 许多基因的多态性与精神分裂症有关联 神经发育 :对精神分裂症发病前神经结构改变的研究 额叶皮层结构的改变与多巴胺功能异常有关
多巴胺理论:第三版2009
1、最终共同通路概念:各种因素交互作用,最终引起多巴胺水
平异常, 导致发病,多巴胺是各种因素作用的最终通路
2、多巴胺水平异常不再是受体异常所致,而是突触前多巴胺调 节功能的异常 3、猜想多巴胺调节功能异常的机制可能是反馈的失衡,引起了 精神分裂症样症状
4、认为多巴胺理论主要是解释精神症状,而不是精神分裂症,
遗传学研究
1)80年代以来,分子遗传学技术的进步为敏 感基因定位提供了可能,但现已证实,寻找控制分裂 症发病的某一特定基因几乎不太可能. 2)90年代以来,大样本,多基因同步研究证实, 分裂症可能是一种多基因遗传,由若干基因的叠加所 致. 3)特别是通过基因扫描技术发现,与分裂症可 能相关的阳性基因在2、4、5、6、8、10、22号染 色体上. 4)分裂症已成为有代表性的多基因遗传疾病.
遗传学研究
• 实验遗传学研究(连锁与关联分析/基因
组扫描)
–连锁研究发现了基本涵盖所有染色体的区 域 –候选基因研究发现了包括COMT、DISC1 、 BDNF 等数十个基因为易感基因
遗传学研究
易感基因
NRG1(神经调节1基因) RGS4(G蛋白调节体4基因)
染色体位置
8p12 1q23
基因功能
精神分裂症---发病机理与治疗理念
中南大学湘雅二医院 李乐华 教授
对病因学艰难的探索
1、临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症 发病的本质仍然没有充分了解,精神分裂症 病因学的研究进展缓慢 2、精神分裂症病因和发病机制都还处于研究 阶段, 没有公认的一致结果
提纲
神经生化病理假说 遗传因素 神经发育异常假说 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
5-HT假说
• 5-HT假说 –5-HT激动剂(LSD)可引起幻觉 –非典型抗精神病药物 • 5-HT2A受体有很强的拮抗作用——改善阴性症状 • 5-HT2A受体与情感、行为控制及DA的调节有关
• 5-HT2A受体拮抗剂可使A10 DA神经元放电减少,减少中
脑皮层及中脑边缘系统DA的释放
谷氨酸假说
表观遗传学: 不涉及遗传物质核苷酸序列的改变,但 可以通过有丝分裂和减数分裂实现代间遗传 的生物现象。 1、DNA甲基化 2、组蛋白修饰 3、MicorRNA
提纲
神经生化病理假说 遗传因素 神经发育异常假说 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
“二次打击假说”(Two-hit Hypothesis)
多巴胺假说第一版的缺陷
1、未区分精神分裂症复杂症状的不同维度,如阳性症 状、 阴性症状,而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症
状 尚可奏效,然而对阴性症状的解释就差强人意
2、由于当时认识水平,更没有考虑基因、神经发育缺
陷 对疾病的影响
3、缺乏活体影像学技术,无法验证多巴胺理论在人体
的 真实表现
多巴胺假说:第二版
30年的随访发现: 精 神分裂症患者在 儿童 时期智商即较 正常儿 童显著降低 童年时的具体表现 还 有注意力、记忆 力下 降以及反应速 度低
提纲
神经生化病理假说 遗传因素 神经发育异常假说 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
精神分裂症病因学进展对治疗的 需求
由谷氨酸系统功能异常增强假说这一理论得出几个 机制可以使谷氨酸能神经元释放谷氨酸减少,从而 改善精神分裂症的症状:
5-HT和DA平衡拮抗理论
1、前额叶皮层多巴胺系统的抑制解除可以 改善精 神分裂症的阴性症状和认知症状 2、阻滞5-HT2A同样可以改善阴性症状 说明D2与5-HT受体可能存在相互作用 3、5-HT能拮抗剂能解除多巴胺系统的受抑 制状态, 从而缓解抗精神病药诱导的EPS
多巴胺假说对复发机制的研究
• 精神分裂症的发生与神经发育异常有关
–胚胎期大脑发育异常(新皮质形成期神经细胞从大
脑深部向皮层迁移过程中出现紊乱,神经元转移的 错位,神经元轴突和树突移行异位) –即刻效应不明显——进入“相对静止期” –青春期或成年早期,外界不良刺激下("二次打击" 学说)——发病
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临床表现提示 对精神分裂症进程的最好解释
1、NMDA受体激动剂 2、甘氨酸转运体抑制剂 3、代谢型谷氨酸受体激动剂 4、谷氨酸释放抑制剂
遗传学研究与精准医疗:
任重而道远
药物名称
Amisulpride (阿米舒必利) Aripiprazole (阿立哌唑)
药物基因及位点数量
MC4R (1),HTR1A (1),DRD2 (1) CYP2D6 (10),MC4R (1)
DAOA(D-氨基酸氧化q32-34
神经迁移和神经分化
激活NMDA型谷氨酸受体 DAO的激活剂
遗传学研究
目前比较前沿的研究: 1、表观遗传学研究 2、全基因组扫描的关联研究 3、遗传表型精细化(refine) 4、遗传内表型(endophenotype)
遗传学研究
Perphenazine (奋乃静)
Chlorpromazine (氯丙嗪)
CYP2D6 (10),RGS4 (2)
EPM2A (1),DRD2 (1),CYP1A2 (1)
维持治疗的思考
维持时间: 长期服药吗? 维持剂量: 减不减量?
感谢分享
人生苦短,没精神病就是 一种幸福 人生百态,上天自有安排
• 谷氨酸假说
–认为谷氨酸功能不足 –谷氨酸受体拮抗剂PCP拮抗谷氨酸受体亚型NMDA受 体可引起幻觉妄想、情感淡漠及退缩等症状 • DA与谷氨酸系统不平衡假说 –DA系统功能强于谷氨酸系统功能,丘脑信息过滤作 用减少,导致阳性症状
–反之导致阴性症状
提纲
神经生化病理 假说 遗传因素 神经发育异常 假说 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
20世纪90年代Davis发表重要文章,重建多巴胺 假说 • 最重要的创新:由单一的多巴胺亢进解释 精神分裂症 所有症状进展为不同部位多巴胺代 谢解释不同症状
皮层下 额叶 多巴胺亢进 多巴胺减低 阳性症状 阴性症状
多巴胺假说第二版的缺陷
1、该理论仍然主要来源于动物实验,没有观 察到人体额叶 皮层多巴胺水平降低的直接证 据 2、皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、 低多巴 胺水平复杂 3、多巴胺理论无法解释精 神分裂症的前驱 症状,无法解释多巴胺能的异常是如何 出现 的
多巴胺假说:第一版
1、20世纪50年代:Carlsson&Lindqvit,基于以下
试验发 现 – 抗精神分裂症药物可增强实验动物的多 巴胺分解代谢 – 利血平可以抑制多巴胺的再摄取 – 促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想,刻 板行为等类精神分裂症症状 2、20世纪70年代形成第一版多巴胺假说: 抗精神 分裂症药物的临床疗效是通过对多巴胺受体抑制实 现的
后者尚需要其他理论解释
多巴胺理论第三版的特点
1、结合了当前最新的研究成果,将环境因素、基因、 压力和创伤等囊括,最后共同作用于突触前纹状体多 巴胺能神经元 2、强调5-HT等其他递质与多巴胺的相互作用 3、再次强调精神分裂症是一种复杂的多维度的疾病, 希望以某一种理论完美解释疾病全貌的想法是不切实 际的
1、高复发率是精神疾病负担日益加重的主要 原 因之一,这也已成为全球公共卫生难题 2、在治疗中的患者,为何会出现复发?新的 多 巴胺理论亦进行了解释
多巴胺受体随社会压力增大而上调
1、37例正常志愿者 2、以精神心理和生活事件问卷(RLCQ)反映 社会压力 3、可见多巴胺受体随RLCQ评分增高而上调 ,5-HT受体随 评分增高而下调
Olanzapine (奥氮平)
Paliperidone (帕利哌酮) Quetiapine (喹硫平) Risperidone (利培酮) Ziprasidone (齐拉西酮) Clozapine (氯氮平) Haloperidol (氟哌啶醇)
MC4R (1); ANKK1 (1)
MC4R (1) MC4R (1) MC4R (1); DRD2 (1),ANKK1 (1);DRD3(1); HTR2C(1) MC4R (1) CYP2D6 (10); MC4R (1),HTR2C(1)ANKK1 (1); ABCB1(1) CYP2D6 (10); MC4R (1); COMT(1)
突触形成、神经迁移、突触可塑性 调节G蛋白结合受体 调节突触结构和信号 涉及DA代谢,特别是额叶皮层 调节皮层Ach功能
DTNBP1(营养不良性短杆菌 6p22 素结合蛋白1基因) COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)
22q11 22q11
PRODH(脯氨酸脱氢酶
谷氨酸神经元中谷氨酸代谢的前体
DISC1(分裂症断裂基因) DAO(二胺氧化酶)
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