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SIDS ：婴儿猝死症 SIDS ：婴儿猝死症
遗传代谢病的研究和诊断方法
1. 基因学研究：
基因组学研究、 染色体检查、 单基因分析 蛋白组学研究、 蛋白结构分析、 蛋白活性测定 单成分检测、 代谢谱分析、 代谢组学研究 特殊表征、 特殊异味、 特异性家族史
主要表现 抽搐、发育迟缓 发育迟缓、昏睡、酸中毒 发育迟缓、水晶体脱出、血栓 肝硬化、肾性佝偻病 兴奋、发育迟缓、昏睡 兴奋、发育迟缓、昏睡 兴奋、发育迟缓、昏睡 黄疸、发育迟缓
最适筛查方法 GCMS/MSMS GCMS GCMS/MSMS GCMS/MSMS GCMS/MSMS GCMS/MSMS GCMS/MSMS GCMS/MSMS
肉碱转动障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短 链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱 氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
尿素循环障碍及高氨血症
氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鸟氨酸氨甲酰转移酶 缺陷、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨 酸酶缺陷、N-乙酰谷氨酸合成酶缺陷等
有机酸代谢病
甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多 种辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸血症等
肝大 皮肤病变、毛发异常 特殊尿味、汗味
黄疸
脱水、持续呕吐、电解质异常
分 疾病名 类 氨 基 酸 代 谢 异 常 ① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ 苯丙酮尿症 枫糖尿症 同型半胱氨酸尿症 高酪氨酸血症 瓜氨酸血症 精氨酰琥珀酸尿症 精氨酸血症 Citrin缺陷病
发病期 新生儿--乳儿期 新生儿--乳儿期 新生儿--乳儿期 新生儿--乳儿期 新生儿--乳儿期 新生儿--乳儿期 新生儿--乳儿期 新生儿--乳儿期
甲基丙二酸血症
常染色体隐性遗传。 甲基丙二酸辅酶A变位酶缺陷，分为完全缺失Mut0 和部分缺失Mut1型。 起病早，一般于新生儿或早婴儿期发病。常见嗜睡、 生长发育不良、反复发作性呕吐、脱水、呼吸窘迫 和肌张力低下。 严重的间歇性酮酸中毒，高氨血症。半数病人有白 细胞减少、血小板减少和巨幼细胞性贫血。部分病 例有低血糖症。患者尿或血中有大量甲基丙二酸。
遗传代谢病的分类及主要疾病
氨基酸代谢病
苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胱氨酸血症、高甲 硫氨酸血症、白化病黑酸尿症、酪氨酸血症、高 鸟氨酸血症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等
糖代谢病
半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果 糖不耐受症、糖原累积病、磷酸烯醇丙酮酸羧化 酶缺陷等
脂肪酸氧化障碍
希特林蛋白缺乏症
常染色体隐性遗传性疾病。 致病基因1C25A13位于染色体7q21.3，编码的蛋白 质称希特林蛋白（citrin）。希特林蛋白的功能主要 是作为线粒体中天冬氨酸/谷氨酸载体. 包含成年发作II型瓜氨酸血症（adult-onset type II citrallineniia，CTLN2）和希特林蛋白缺乏所致 新生儿肝内胆汁游积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency， NICCD）两大类。
先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏症、 11-羟化酶缺乏症、17-羟化酶缺乏症）
其他
卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏，囊性纤维变性、 葡萄糖醛酸转移酶缺乏症等
遗传代谢病常见的症状与体征
遗传代谢病可在婴幼儿期、儿童期、青少年 期发病。 其临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进 展期。 急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、 高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等。
枫糖尿症
常染色体隐性遗传代谢病，发病率约 1/100,000-1/300,000。 基因定位:19q13.1；1q31...... 至少报道有10种类型。各类型普遍都存在支 链氨基酸降解酶的缺乏。
枫糖尿症
经典型枫糖尿症
约占70%，一般从生后几天或1-2个月内发现 喂养困难，啼哭声弱，不能吸乳和反应迟滞， 以后即逐渐消瘦，智能低下。 尿中逐渐出现特异气味，有类似"枫糖浆"味 。 一般症状较严重，预后较差，多死于酮中毒。 对于疑似典型，可根据其严重智能低下和尿中 特异气味来诊断。但确诊必须有血或尿支链氨 基酸的色谱分析。
代酸、发育落后 代酸、发育落后 酮症酸中毒 代酸、异味 肌无力、Lei病 Lei病、低血糖 皮疹、乳酸血症 不随意运动、发育迟缓
GCMS GCMS GCMS GCMS GCMS GCMS GCMS GCMS
脂 肪 酸 代 谢 异 常
① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨ ⑩
短链脂肪酸氧化异常 中链脂肪酸氧化异常 长链脂肪酸氧化异常 极长链脂肪酸氧化异常 长链羟基脂肪酸氧化异常 肉碱转运异常I型 肉碱转运异常II型 肉碱传递异常 全身性肉碱缺乏症 戊二酸血症II型
新生儿--乳儿期 乳儿期--幼儿期 新生儿--乳儿期 乳儿期--幼儿期 新生儿--乳儿期 新生儿--乳儿期 新生儿--乳儿期 新生儿--幼儿期 乳儿期--幼儿期 新生儿--乳儿期
Lei病、SIDS Lei病、SIDS Lei病、SIDS 低血糖、骨骼肌心肌损伤 Lei病、SIDS Lei病、肝损伤 Lei病、肌病改变 Lei病、SIDS Lei病、SIDS Lei病、低血糖
随年龄不同有差异，全身各器官均可受累， 以神经系统以及消化系统的表现较为突出， 有些有容貌异常，毛发、皮肤色素改变。
部分遗传代谢病在婴儿早期即可有பைடு நூலகம்床表现。
遗传代谢病在新生儿期主要临床表现
喂养困难、食欲差、呕吐、体重不增 嗜睡、惊厥、昏迷 呼吸困难、酸中毒、过度换气 肌张力异常
希特林蛋白缺乏症
NICCD主要临床表现：
新生儿或婴儿期起病，喂养困难，有肝大、黄疸 等婴儿肝炎综合症表现。 血生化检测可发现胆红素(直接胆红素为主)、胆 汁酸、酶学指标(如GGT，ALP，AST，ALT等) 等升高，而白蛋白/总蛋白降低。 不同程度高血氨、高乳酸血症，甲胎蛋白明显增 高。 血氨基酸分析发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪 氨酸和精氨酸增高；尿液分析可有半乳糖、半乳 糖醇和半乳糖酸等半乳糖血症标志物的增高。
遗传代谢病
（inborn erroers of metabolism IEM）
遗传代谢病（IEM）
1908年首次被提出。
是遗传性生化代谢缺陷的总称。 是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和 功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的 缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常， 反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积， 引起一系列临床表现。
基因分析 ↓ ↓ 酶活性 ↓ ↓ 代谢产物 ↓
2.
蛋白（酶）学研究：
3.
代谢产物分析：
4.
临床表征分析：
↓
临床表现
代谢病的病理机制与临床表现和诊断的关系
1. 基因异常 2. 信息RNA异常 3. 蛋白合成异常 4. 酶活性下降
确诊 指导治疗
↑
酶学分子基因学检 查
↑
5. 代谢紊乱
6. 代谢产物异常 7. 体液内成分浓度异 常 8. 临床表现异常
临床症状及症状加重与胃肠道喂养有关。
常规治疗不能减轻症状，或者一直不能确诊 （如排除败血症，颅内出血或其他先天性或 获得性疾病等）。
症状进行性加重。 不明原因的早产儿，却是典型的成熟儿貌。
以脑病为表现的先天性异常。
临床上不易与缺氧缺血或其他中枢神经系统损 伤所致脑病相区别。 哭声异常、运动障碍、惊厥常提示中枢神经系 统受累。 新生儿惊厥表现形式多种多样。 脑电图具有特异性，呈弥漫性爆发抑制。 当脑病确诊后，必须进行酸碱度状态评估。
遗传代谢病种类繁多，目前已达数千种，常 见有400～500种。 单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、 危害严重，是临床的疑难杂症。
患者若得不到及时诊治，常可致残，甚至危 及生命
人体内生化代谢图
每一代谢环节 的阻滞都会导 致代谢紊乱， 这种病态为代 谢病
遗传代谢病可根据先天性缺陷所累及的生化 物质进行分类。 约80%属常染色体隐性遗传，其余为X连锁 遗传、常染色体显性遗传或线粒体遗传。
又称愉快木偶综合征、隐睾-侏儒-肥胖-智 力低下综合征、肌张力减退-智力减退-性腺 功能减退与肥胖综合征。 发病率1/15000。 婴幼儿期严重肌无力致喂养困难，1～4岁起 由于食欲亢进而出现中枢性肥胖。生长发育 落后，多有轻度智力低下，行为异常普遍存 在。
甲基丙二酸血症
神经系统异常各不相同，多于婴儿期出现智 力、运动落后，肌张力低下，严重时脑水肿、 脑出血。 婴儿常表现为相似面容，如:高前额、宽鼻 梁、内眦赘皮、三角形嘴。 GC-MS进行血、尿有机酸分析可诊断本症。 各种遗传缺陷的确定有赖于培养细胞酶学分 析。
Prader-Willi综合征
遗传性代谢疾病的质谱分析筛查法
• 气相色谱/质谱联用法（GC/MS） 尿 筛查
•
一滴尿液分析可以筛查 140 余 种疾病
•
两种质谱方法的组合分析可以为临床提供更确切的诊断依据 • 一滴血液分析可以筛查 30 余种
疾病
液相串联质谱法（LC/MS/MS） 血筛查
苯丙酮尿症
常染色体隐性遗传疾病，发病率总体为 1/11000。 出生时正常，1-3月后出现呕吐、喂养困难。 头发由黑变黄，皮肤白皙，皮肤湿疹较常见。 智能发育落后最为突出，智商常低于正常。 尿和汗液有明显鼠尿臭味。
溶酶体蓄积症
戈谢病、黏多糖病、GM1神经节苷脂蓄积症、 尼曼-皮克病等
线粒体代谢异常
Leigh综合征、高乳酸血症、线粒体脑病、线粒 体肌病