·综述·抗HIV药物的研究进展张秋荣，王彩凤，刘宏民*，郑甲信，王俊伟（郑州大学新药研究中心，郑州450001）摘要：目的综述了有关抗HIV药物的作用机制、结构特点及修饰等方面的研究现状。

方法以近20年国内外有代表性的论文为依据，进行分析、整理和归纳。

结果与结论5种酶抑制剂具有抗HIV病毒的活性，目前已有若干新化合物进入临床研究，具有良好开发前景。

关键词：抗HIV药物；艾滋病；作用机制；酶抑制剂人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（Lentivirus），属于逆转录病毒，导致艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）的发生[1]。

艾滋病是人类至今难以控制的最严重的恶性传染病，引起了全世界的广泛关注，近年来对抗艾滋病药物的研究开发成为热点。

依据HIV感染细胞的5个阶段特点，设计合成的抗HIV化学药物可划分为五类即：侵入/融合抑制剂、逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和装配及释放抑制剂。

目前有三十多种抗HIV药物上市，大体可分为:侵入抑制剂1种、融合抑制剂l种、核苷类逆转录酶抑制剂14种、非核苷类逆转录酶抑制剂4种、核苷和非核苷类逆转录酶抑制剂复合制剂1种、蛋白酶抑制剂11种和及整合酶抑制剂1种[2]。

本文对已上市的药物的作用机制和结构分类予以总结，并介绍了一些正在临床试验中的有望上市的新化学实体。

1侵入/融合抑制剂（Entry Inhibitors and Fusion Inhibitors）1.1 作用机制该类药物是通过干扰HIV和细胞之间的连接或融合阻止HIV进入靶细胞，这种阻断方式包括两种：①阻断HIV与靶细胞表面的受体连接；②抑制HIV与靶细胞融合。

1.2 已上市的药物Enfuvirtide商品名Fuzeon，由Roche/ Trimeris研制，2003年3月经FDA批准上市，它是第一个融合酶抑制剂。

原名T20，是一个合成的36个氨基酸的多肽，它对gp41有很强的亲和力，二者结合干扰了gp41六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合，从而抑制HIV感染健康细胞[3]。

Maraviroc（1）商品名为Selzentry，由Pfizer公司研制，2007年8月经FDA批准上市，属于侵入型抑制剂，通过阻断趋化因子受体5（CCR5）来阻止HIV侵入和感染免疫细胞[4]。

1.3 临床试验中的药物先灵葆雅(Schering-Plough)公司研制的CCR5抑制剂Vicriviroc Maleate（2）已处于Ⅲ期临床研究阶段[5]。

FOFF FONNNO2图1化合物1~2的结构式Fig1 Structure of compound 1~22 逆转录酶抑制剂( Reverse Transcriptase Inhibitors，RTIs)HIV是逆转录病毒，其复制过程依赖逆转录酶，因而逆转录酶是HIV复制过程中必不可少的酶，研究此酶的抑制剂是开发抗HIV 药物的有效途径。

逆转录酶抑制剂按结构和作用机制可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs) 和非核苷类逆转录酶抑制(NNRTIs) 两类。

2.1 核苷类逆转录酶抑制剂 2.1.1 作用机制核苷类逆转录酶抑制剂是通过阻断病毒RNA 的逆转录，使病毒失去复制模板而起作用。

它们首先进入被感染的细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。

这些三磷酸化合物是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂，抑制逆转录酶活性，当插入生长的DNA 链时，可导致病毒DNA 合成受阻，从而抑制病毒复制[6]。

2.1.2 已上市的药物核苷类似物是应用最早的一类抗HIV 药物 [7]。

应用最广泛的抗艾滋病药物是1987年3被FDA 批准上市Zidovudine (AZT)（3），随后Didanosine (ddI)（4），Zalcitabine (ddC)（5），Stavudine (d4T)（6），Lamivudine(3TC)（7）和Abcavir (ABC)（8）等同类药物相继上市。

替诺福韦酯(Tenofovir DF)（9）是第二代核苷类逆转录酶抑制剂，它必须先经过体内活化过程，形成活性物质三磷酸核苷类似物后才能作用于生物靶点。

Emtricitabine [ ( - ) FTC]（10）也是一个新核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV 和HBV 有很强的抑制作用，与许多抗艾滋病药物具有很好的协同作用。

另外，还有Didanosine 和Stavudine 的缓释制剂以及复方制剂（AZT+3TC ）、（ABC+AZT+3TC ）、（ABC+3TC ）、（TDF+FTC ）。

2.1.3 结构特点NRTIs 均为合成DNA 的天然底物的衍生物，AZT 及d4T 为脱氧胸苷的类似物，ddC 及3TC 为脱氧胞苷的类似物，恩曲他滨为5-氟胞嘧啶硫杂脱氧核苷类似物，ddI 及Tenofovir 为脱氧腺苷的类似物。

分子中含有碱基和类似五元环糖的结构，五元糖环没有3 -位羟基；在糖环单元有不同的杂原子被引入，也有开环的糖类似物；构型与天然核苷相同，只有3TC 与天然核苷构型相反，为左旋体。

2.1.4 临床试验中的药物SPD-754 [ ( - )-dOTC ；BCH-10652 ]（11），由Shire 公司开发，为胞嘧啶类核苷逆转录酶抑制剂，于2004年初进入Ⅱ期临床研究[8]。

Reverset （12）由Incyte Pharmaceu-ticals 与Pharmasset 公司联合研制，为氟胞嘧啶类似物，已进入Ⅲ期临床研究[9]。

HN NO O O CH 3N 3HO3HN NOO O CH 3HO6N NNH 2O O HO 5N N NH 2S O O HO7N NNH 210F S O HONHNNN O O HO4N N NN HN OHONH 2CH 3CH 38N N N NNH 2O P OHO HO 9NN O NH 2S OHO1112图2 化合物3~12的结构式Fig2 Structure of compound 3~12 2.2 非核苷类逆转录酶抑制剂 2.2.1 作用机制非核苷类逆转录酶抑制剂不是HIV 逆转录酶底物竞争抑制剂，而是通过与酶活性点附近的p66疏水区结合，并取代聚合酶结合位点的具有催化作用的天门冬氨酸残基，而达到抑制HIV-1复制的作用[10，11]。

2.2.2 已上市的药物目前临床上用于治疗HIV 感染的此类抑制剂只有Nevirapine （13）、Efavirenz （14）、Delavir- dine （15）和Etravirine （16）。

Etravirine 是2008年1月经美国FDA 批准上市的新一代非核苷类逆转录酶抑制剂，可用于其他抗HIV 药物无效者的治疗，表现出疗效迅速而持久的特点。

2.2.3 临床试验中的药物Tibotec 公司的Rilpivirine （TMC278）（17）是TMC120的氰乙烯基类似物，抗病毒活性远远高于Nevirapine ，是Efavirenz 的10-20倍，该化合物的Ⅲ期临床试验结果也令人鼓舞，预计2009年上市[12]。

DPC083（18）是一种高效的抗HIV-1化合物，目前正处于Ⅱ期临床试验，是Efavirenz 的衍生物，但它比Efavirenz 的抑制活性要强10-20倍。

其原因是它与血液中蛋白的结合力较弱，药物在血液中有较高的浓度[13]。

NNNH NCH 3O 1314HNMeSO 2HNN NN N HH 3CH 3C O1516N N ONHBrNH 2NCCN H 3CH 3CNCHNN NNHCNH 1718图3 化合物13~18的结构式Fig Structure of compound 13~18 2.3 NRTIs 和NNRTIs 的复方制剂1种Atripla 是2006年7月12日经FDA 快速审批通过批准上市的一种抗艾滋病的新复方制剂，其制剂处方由NNRTIs 依非仑韦Efavirenz 和NRTIsTruvada (替诺福韦酯和恩曲他滨) 组合而成，患者只需每天服用一次，每次1片[14]。

3 蛋白酶抑制剂(Protease inhibitors ，PIs)3.1 作用机制HIV 的蛋白酶作用于HIV 复制过程的后期环节，它可将病毒gag 及pol 基因编码的多蛋白水解成为功能蛋白及结构蛋白，促成子粒病毒的成熟。

蛋白酶活性被抑制，子粒病毒不能成熟，从而抑制病毒的复制[15,16]。

3.2 已上市的药物自1995年第一个蛋白酶抑制剂Saquinavir （19）上市以来，美国FDA 相继批准了Indinavir （20）、Ritonavir （21）、Nelfinavir （22）、Amprenavir （23）以及Saquinavir 的软胶囊制剂，2000年后又批准了Lopinavir （24）、Atazanavir （25）、Fosamprenavir （26）、Tipranavir （27）和Darunavir （28）。

Darunavir 于2006年6月被美国FDA 批准上市，是第一个非肽类蛋白酶抑制剂，须与Ritonavir 联合使用。

3.3 临床试验中的药物由Vertex Pharmaceuticals 公司研制的Brecanavir (GW640385)（29）已进入临床Ⅱ期研究阶段，显示良好的药理活性[17,18,19]。

Merck 公司生产的DMP-850（30）、DMP-851（31）属于非肤类环脲类蛋白酶抑制剂也已进人临床试验阶段[20]。

HNNO CH 3H 3COH 3C CH O23O 32HOCH 3N HOCH 3CH 3CH 3SNSH 3CCH 3N OSN CH 3OH O3NH NN H O O CH 3CH CH 3NH 2OSNCF 3OO28OSNH 2OOO OH 3CO O CH 3OO H 333OO332DMP 850 R=Benzyl 30DMP 851 R=n-Butyl 31图4 化合物19~31的结构式Fig4 Structure of compound 19~314. 整合酶抑制剂(Integrase inhibitors, PIs)到目前为止，已经报道的HIV-1整合酶抑制剂主要有以下几类：DNA 结合剂、核苷酸类似物及寡核苷酸、硫酸酯化合物、多肽和羟基取代的芳香化合物等。

4.1 作用机制整合酶是逆转录病毒基因表达和复制所必需的酶，在反转录之后，逆转录病毒的基因组整合入寄主细胞的染色体中，整合过程需病毒整合酶的参与以及病毒DNA 末端结构的完整性。