兰索拉唑肠溶片体外释放度研究摘要目的：对于兰索拉唑肠溶片体外释放度进行探讨。

方法：通过查阅国内外相关资料，整理归纳。

结果：了解切实可行的测试兰索拉唑肠溶片体外释放度的方法。

关键词兰索拉唑；肠溶片；体外释放度。

相关背景兰索拉唑为一选择性抑制胃壁细胞H+-K+-ATP酶从而抑制胃酸分泌的抗溃疡药物。

它对各种原因引起的胃酸分泌均具抑制作用，具有保护和促进胃粘膜溃疡愈合的作用［1］。

而且，兰索拉唑及其相关化合物有较强的抑制幽门螺杆菌的作用，在降低消化性溃疡复发率方面具有良好的作用［2］。

临床上主要用于治疗胃及十二指肠溃疡，其疗效较H2受体拮抗剂法莫替丁、雷尼替丁强，毒副作用低，是一有发展前途的抗酸剂。

兰索拉唑为一苯骈咪唑类化合物，其对酸不稳定，为防止药物口服后受胃酸破坏失效，故制备为肠溶片剂。

［4］兰索拉唑肠溶片在胃液中不溶解，到了肠道药物才溶解。

对于肠溶片的定义据[3]描述如下：肠溶片：系指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。

为防止药物在胃内分解失效、对胃的剌激或控制药物在肠道内定位释放，可对片剂包肠溶衣；为治疗结肠部位疾病等，可对片剂包结肠定位肠溶衣。

肠溶片除另有规定外，应进行释放度检查。

研究方向为了研究药物的体外释放度，首先了解释放度的概念。

释放度系指口服药物从缓释制剂、控释制剂或肠溶制剂在规定溶剂中释放的速度和程度。

检查释放度的制剂，不再进行溶出度或崩解时限的检查。

肠溶制剂系指口服药物在规定的酸性介质中，不释放或几乎不释放，而在缓冲液中大部分或全部释放的制剂。

[3]对于肠溶片的释放度测定，据照《中国药典》2005年版(二部)附录XD释放度测定法第二法[3]描述如下：第二法用于肠溶制剂(一) 酸中释放量除另有规定外，量取0.1mol/L盐酸溶液750ml,注入每个容器，加温使溶液温度保持在37±0.5℃，调整转速并保持稳定，取6片(个)分别投入转篮或容器中,按各药品项下规定的方法，开动仪器运转2小时,立即在规定取样点吸取溶液适量,立即经0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成，滤液按各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的酸中释放量。

缓冲液中释放量上述酸液中加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml(必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.8±0.05)继续运转45分钟，或按各药品项下规定的时间，在规定取样点吸取溶液适量，立即经0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30分钟内完成，滤液按各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的缓冲液中释放量。

(二) 酸中释放量除另有规定外,量取0.1mol/L盐酸溶液900ml,注入每个容器中,照(一)法酸中释放量项下进行测定。

缓冲液中释放量弃去上述各容器中酸液，立即加入磷酸盐缓冲液(pH6.8)（取0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液按3:1混合均匀，必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L 氢氧化钠溶液调节pH至6.8±0.05）900ml，或将每片(个)转移入另一盛有磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml容器中，照(一)法缓冲液中释放量项下进行测定。

结果判断除另有规定外，应符合下列规定。

酸中释放量每片(个)释放量均不大于标示量的10％，如有1片(个)大于10％,其平均释放量不大于10％，仍可判为符合规定。

缓冲液中释放量每片(个)释放量按标示量计算应不低于规定限度(Ｑ)，限度(Ｑ)应为标示量的70％。

6片(个)中有1片(个)低于限度，但不低于Ｑ－10％，且平均释放量不低于规定限度时，仍可判为符合规定。

如6片(个)中有1片(个)低于Ｑ-10％，应另取6片(个)复试。

初复试的12片(个)中有2片(个)低于Ｑ-10％，且平均释放量不低于规定时，亦可判为符合规定。

[3]测定释放度的仪器装置除另有规定处，按溶出度测定法项下所示。

第一法仪器装置（1）转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢金属材料（所用材料不应有吸附反应或干扰试验中供试品有效成分的测定）制成，其形状尺寸如图1所示。

篮体A由不锈钢丝编织的方孔筛网（丝径0.25mm，网孔0.40mm）焊接而成，呈圆柱形，转篮内径为20.2mm±1.0mm，上下两端都有金属封边。

篮轴B的直径为9.75mm±0.35mm，轴的末端连一金属片，作为转篮的盖；盖上有一通气孔（孔径2.0mm）；盖边系两层，上层直径与转篮外径同，下层直径与转篮内径同；盖上的三个弹簧片与中心呈120°角。

（2）溶出杯由玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的、底部为半球形的1000ml杯状容器，内径为102mm±4mm，高为168mm±8mm；溶出杯配有适宜的盖子，防止溶液蒸发；盖上有适当的孔，中心孔为篮轴的位置，其他孔供取样或测温度用。

溶出杯置适当的恒温水浴中。

（3）篮轴与电动机相连，由速度调节装置控制电动机的转速，使篮轴的转速在品种各论相关项下规定转速的±4％范围之内。

运转时，整套装置应保持平稳，均不能产生明显的晃动或振动（包括装置所在的环境）。

转篮旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm，且摆动幅度不得偏离轴心的±1.0mm。

（4）仪器一般配有6套测定装置，可一次测定6份供试品。

测定法测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使转篮底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。

除另有规定外，量取经脱气处理的溶出介质900ml，分别置各溶出杯内，加温，待溶出液温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6片（粒、袋），分别投入6个干燥的转篮内，按照品种各论中的规定调节电动机转速，待其平稳后，将转篮降入溶出杯中，自药品接触溶出介质起，立即计时；至规定的取样时间，吸取溶出液适量（取样位置应在转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10mm 处；所量取溶出液的体积允许误差应在±1%之内，另在多次取样时，若每次取样量超过总体积的1%，应补足或计算时加以校正），用不大于0.8μm的微孔滤膜（应使用惰性材料制成的滤器，以免吸附活性成分或干扰分析测定。

必要时，应采用离心操作，取上清液测定）滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。

取澄清滤液或上清夜，照品种各论中规定的方法测定，计算出每片（粒、袋）的溶出量。

第二法仪器装置除将转篮换成搅拌桨外，其他装置和要求与第一法相同。

搅拌桨由不锈钢金属材料（同第一法）制成，搅拌桨的下端及桨叶部分可使用涂有合适的惰性物质的材料（如聚四氟乙烯），其形状尺寸如图2所示。

桨杆旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm；搅拌桨旋转时A、B两点的摆动幅度不得大于0.5mm。

测定法测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使桨叶底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。

除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900ml，注入每个溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，取出温度计，按规定调节电动机转速，待其平稳后，取供试品6片（袋、粒），分别投入6个溶出杯或沉降篮内（如片剂或胶囊剂在品种各论中要求使用沉降篮，其形状尺寸如图3所示），自药品接触溶出介质起，立即计时，至规定的取样时间，吸取溶出液适量（取样位置应在桨叶顶端至液面的中点、距溶出杯内壁10mm处），用不大于0.8μm的微孔滤膜（同第一法）滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。

取澄清滤液，照品种各论中规定的方法测定，计算出每片（袋、粒）的溶出量。

第三法仪器装置如图4。

（1）搅拌桨其形状尺寸如图5所示，由不锈钢金属材料（同第一法）制成；桨杆上部直径为9.75mm±0.35mm，桨杆下部直径为6.0mm±0.2mm，桨杆旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm；搅拌桨旋转时A、B两点的摆动幅度不得大于0.5mm。

（2）溶出杯底部为半球形的250ml杯状容器，内径为62mm±3mm，高为126mm±6mm，其他要求同第一法（2）。

（3）桨杆与电动机相连，转速应在品种各论中规定转速的±1转范围内。

其他要求同第二法测定法测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使桨叶底部距溶出杯的内底部15mm±2mm。

除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质100～250ml，注入每个溶出杯内（用于胶囊剂测定时，如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的细金属线轻绕于胶囊外壳）。

以下操作同第二法。

取样位置应在桨叶顶端至液面的中点，距溶出杯内壁6mm处。

以上为理论上的体外释放度研究，在实际操作中如[4]所述如下：材料为兰索拉唑肠溶片（规格：15mg／片，汕头鮀滨制药厂），测试选用仪器为uV一165紫外分光光度计(日本岛津)，：ZRS一6智能溶出度试验仪(天津大学精密仪器厂)。

取兰索拉唑肠溶片6片，照《中国药典》2005年版(二部)附录XC溶出度测定法第一法[3]，采用转蓝法，以经脱气处理的盐酸液1000ml为主溶剂，温度控制在(37±0．5)℃范围内．转速为(100±5)r/min进行，依法操作2h，将转篮升出液面，供试片不得有裂缝或崩解现象；将转蓝浸人磷酸盐(pH6．8)缓冲液100ml中，转速、温度不变，依法操作，经5、10、15、20 、25、30、35、40、45min时各取样10ml，并即时补充同温度的磷酸盐缓冲液10ml，样品溶液经小于0.8微米的滤膜过滤后，再精密量取该滤液2ml，置10ml量瓶中定容于284nm波长处测定吸收度，按回归方程计算出各时间的累积百分率。

测定结果是片剂在0 1mol/LHCL 中2h稳定，在磷酸盐缓冲液(pH6．8)的溶出度情况如下图所示：综述结论通过对于资料的综合分析，了解到肠溶片体外释放度的研究首要因素是需要模拟肠道系统的环境，在实验中以pH=6.8 的磷酸盐缓冲液模拟小肠生理环境，从而得以测定药物的体外释放度。

对于肠溶片体外释放度的研究另一重要因素是仪器装置，对于肠溶片的溶出度测定常用《中国药典》2005年版(二部)附录XC溶出度测定法第一法转篮法，其有相应的智能溶出度仪，带有时间、温度及转速显示窗，可调节至所需模拟环境。

运用紫外分光光度计，此仪器通常用作物质鉴定、纯度检查，有机分子结构的研究。

在定量方面，可测定结构比较复杂的化合物和混合物中各组分的含量，也可以测定物质的离解常数，络合物的稳定常数，物质分子量鉴别和微量滴定中指示终点以及在高效液相色谱中作检测器等。

在此则用于测定释放后的药物在溶液中的含量。

参考文献[1]Hideaki N,Nobuhiro I,Hiroshi S.Differences in the anti-secretory action of the proton pump inhibitor AG-1749(lansoprazole) and the histamine H2-receptor antagonist famotidine in rats and dogs .Japan J Pharmacol,1991,55:425.[2]Tomoyuki I,Hiroshi S,Masafumi N,et nsoporatole a novel benzimidazole proton pump inhibitor and its Related compounds have selective Activity against helicobacta pylori.Antimicrob Agents Chemothe，1991,(3):490.[3] 《中国药典》2005年版(二部)[4] 曾小耘，部若纯，庄静波，罗而娟，肖梧兰《索拉唑肠溶片及肠溶胶囊溶出度的比较》。