A 凋亡（apoptosis）
B 坏死（necrosis)
概念：
概念：
机体用于清除不再需要或
是细胞受到化学因素（如强
不再有正常功能细胞的正
酸、强碱、有毒物质）、物
常生理过程。
理因素（如热、辐射）和生
物因素（如病原体）等的伤
害，引起细胞死亡的现象。
形态学标志（与“坏死细胞”区别）形态学标志：
细胞萎缩、核染色质密集、
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2） 脂肪肝（fatty liver）
概念：
脂质积聚含量超过总重量5％
特点：
➢1 肝急性中毒的常见 ➢2 停药后可逆，不引起肝细胞坏死； ➢3 脂肪变性部位: 与药物引起坏死相似。脂肪变性可单独出现，也
可与肝细胞坏死共同出现。
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
药物的肝脏毒性
➢ 肝脏是机体最易受药物损伤的器官之一； ➢ 口服和腹腔给药，含药血液第一个分布的器官； ➢ 外源性物质在体内的代谢处置中心； ➢ 药物致死事件及导致撤出市场的首要原因； ➢ 新药肝毒性的预测系统还不完善。
药源性肝损伤：指由药物本身及（或）其代谢产物引起的肝脏 毒性
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2 药物作用的主要靶点
（一）线粒体
功能：参与能量代谢和ATP合成，钙的储存和释放； 损伤：水盐调节功能障碍，镜下可见水肿；线粒体膜扭曲破
裂，线粒体片密度改变； 药物：四氯化碳、可卡因；
（二）质 膜
功能：包绕肝细胞，维持细胞浆和外环境间离子平衡； 损伤：水进入细胞净运动，造成细胞肿胀；质膜起泡； 药物：对乙酰氨基酚，乙醇，汞制剂，鬼笔环肽
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三 胆汁形成
１．四种形成方式：
➢１）液体和离子：直接扩散 ➢２）胆酸：细胞内转运 ➢３）药物，代谢物：MOAT和 MDR-P糖蛋白载体 ➢４）清蛋白：胞饮和胞内转运
２．排泄与贮存
胆管：
ATP依赖性收缩
胆囊：
(细胞毒药物或活性代谢物)
排出受阻
贮存，重吸收
肝脏损伤
1带：与血液入口相邻（≈门管区） 2带: 位于１，３带之间 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
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二 肝脏损伤的形态学基础
腺泡分带现象及意义
1）肝细胞各组分水平沿腺泡区带呈浓度梯度分布
氧浓度： 1带>2带>3带 胆盐浓度：1带>2带>3带
2）蛋白质水平沿腺泡区带呈异质性分布
其 他：1 线粒体损伤； 2 细胞骨架损坏：半乳糖胺通过耗竭膜蛋白合成 必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡
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2 药物作用的主要靶点
➢ 1 线粒体（水肿、扭曲、破裂） ➢ 2 质膜（离子泵受损，细胞水肿
） ➢ 3 内质网 （含P450酶）； ➢ 4 细胞核 ➢ 5 溶酶体
➢ 1带谷胱甘肽（GSH）含量高，该区主要作用是脂肪 酸氧化、 糖原异生以及尿素生成
➢ 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有最强的解毒作用，是 肝中毒的最初靶位.
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二 肝脏损伤的形态学基础
肝内细胞
肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞： 库普弗细胞：免疫系统的一部分 星形细胞：胶原生成，VA的储存 隐窝细胞
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
2
授课内容
一
肝脏损伤的生理学基础
二 肝脏损伤的组织形态学
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
三
药物对肝脏损伤的类型
四
常见肝毒性药物
五
肝损伤的评价
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
3
一 肝脏损伤的生理学基础
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
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一 肝脏损伤的生理学基础
肝脏易受药物损伤的原因
1.肝脏能容纳30%循环血量，通常总血量的10%-15%存在于肝 脏中，因此血药浓度与肝脏中药物浓度密切相关
细胞肿胀、渗漏、核崩解、质
质膜保持完整、形成凋亡
膜碎裂及炎症细胞迁入。
小体及无炎症反应
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1 肝细胞坏死的生化机制：
共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白 质加合物
➢ （1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因 ➢ （2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因 ➢ (3）钙内环境平衡失调 ➢ （4）免疫反应：如氟烷、二氯芬酸；
脂肪泻、营养不良、维生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
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二 肝脏损伤的形态学基础
肝腺泡三带
肝小叶三区
门管区
中央静脉
肝动脉 门静脉 胆小管
肝小叶三区
小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区： 门管区(门静脉，小叶间动脉，小叶间胆管)
肝腺泡三带
肠道细菌产物，如内毒素
低血糖、意识模糊 低胆固醇
内毒素血症
蛋白质合成 生物转化与解毒 胆汁形成与排泄
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物
胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝
黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低
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影响典型肝毒物部位特异性损伤因素
部位 １带肝细胞
３带肝细胞
血窦内皮细胞 库普弗细胞 Ito细胞
胆管细胞
典型肝毒物
铁（超载） 丙烯醇 CCl4 对乙酰氨基酚 环磷酰胺 内毒素 维生素A 乙醇（慢性）
部位特异性的解释
➢优先摄取及氧含量高 ➢氧依赖性活化，氧含量高 ➢P450同工酶浓度高 ➢P450同工酶浓度高 ➢对有毒中间代谢产物更敏感 ➢优先摄取和活化 ➢优先贮存和吞食部位 ➢激活并转化为胶原合成细胞 ➢胆汁中活性中间代谢物浓度高
2.经口服或动物腹腔给药后，肝脏处于具有潜在毒性作用药物 的最高 浓度中
3.肝脏具有对药物代谢的首关效应
4.药物对胆汁形成有干预时，可导致胆汁淤积或其他相关肝脏 毒性
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
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肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类
例子
功能损害的后果
营养稳态 颗粒滤过
糖合成与储存 胆固醇合成
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
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三、肝损伤的类型
➢ 1）肝细胞坏死 ➢ 2）脂肪肝 ➢ 3）胆汁淤积 ➢ 4）肝脏血管损伤 ➢ 5）肝纤维化 ➢ 6）过敏性肝炎 ➢ 7）肝肿瘤
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1） 肝细胞死亡
➢ 死亡模式： A 凋亡（apoptosis）,B 坏死（necrosis)