药物的肝脏毒性关键词药物性肝损害药物性肝损害机制肝损害个体差异肝损害诊治近年来,有两种药物因其肝脏毒性被美国食品与药物管理局从市场撤出,药物的肝毒性再次受到公众关注。
据美国统计,被批准进入市场的药物从市场撤出的最常见原因是肝毒性作用;同时,一半以上的急性肝衰竭由于不当用药引起。
因此,本文对药物的肝脏毒性作一综述。
药物在肝脏的生物学转化肝脏担负着几乎所有外来物质的代谢、解毒作用,大多数药物在吸收时是脂溶性的,易通过肠道表面而被吸收。
在肝细胞中,药物发生生物学转化成为水溶性物质,并进一步与葡萄糖苷酸或硫酸盐、谷胱苷肽结合,由肝细胞膜上的转运蛋白输送至血浆或胆汁发挥作用,经肾脏或胃肠道排出体外。
氧化反应参与了肝脏的生物学转化过程,细胞色素P450系统在其中起重要作用[1 ] 。
药物所致肝脏损害的类型一般来说,在规范使用时多数药物都是安全的,每1 000至100 000例患者中仅有1 例发生药物导致的肝损伤。
肝毒性作用与用药患者的个体差异有关,不同种类或同一种类不同药物的肝损伤作用不尽相同。
多数情况下,首次用药距离肝损发生的时间为5 至90 天不等,一旦药物性肝损出现,继续用药往往导致患者死亡。
而异烟肼有所不同,如果肝脏损害轻微,继续服药患者常可自行缓解,但再次用药则发生严重的药物反应。
而乙酰氨基酚的肝毒性呈剂量依赖性,用药剂量往往决定患者的预后。
此外,患者的年龄、性别、体重指数等也影响药物的肝脏代谢过程,同时使用的其他药物或食物、患者的生理状态(如怀孕、伴发肝脏、肾脏疾病等) 等也对预后起重要作用。
女性似乎更容易发生药物导致的肝脏损害,对乙酰氨基酚的肝脏损害患者中有79 %为女性,由于个体差异导致的药物反应也有73 %是女性,具体原因尚不清楚。
此外,苯巴比妥、苯妥英、乙醇、吸烟等均可诱导肝酶改变血药浓度,导致肝毒性作用。
肝脏的损伤机制至少有六种机制参与了药物的肝毒性作用,由于损伤的细胞器不同,肝损害的表现也不相同。
细胞色素P450 参与的高能反应使药物与细胞内的某些蛋白共价结合,导致相应的功能失调,引起离子梯度消失、ATP 减少、肌动蛋白断裂,最终细胞肿胀、溶解[2 ,3 ] 。
有些药物作用于胆小管上的转运蛋白,引起胆管阻塞、胆汁淤积 ,但此时很少发生肝细胞损害[4 ] 。
某些转运蛋白遗传缺陷( 如multidrug2resistance2associated protein 3 ,MRP3) 的患者在使用激素治疗时导致淤胆加重,因此该类患者服用含雌激素的药物应特别慎重。
少数情况下,患者还合并有细胞内病变,因此胆酸的毒性作用逐渐累积,引发细胞损伤。
一旦胆管细胞受损,将导致持续性淤胆,即所谓“胆管消失综合征”。
药物成分一般均为小分子物质,不引发免疫反应。
但是在有高能反应参与的生物学转化过程中,药物可能与某些酶共价结合,形成加合物(adduct) 。
如果加合物足够大,就可能诱发免疫反应,导致抗体形成(抗体介导的细胞毒性作用) 或T 细胞介导的细胞溶解作用[5 ] ,引发炎症反应和肝脏中毒。
在免疫损伤的同时还可出现细胞程序性死亡(凋亡) ,肿瘤坏死因子( TNF) 及Fas 途径破坏肝脏细胞,导致细胞皱缩、核碎裂 [6 ] 。
致凋亡的受体酶一旦被药物激活,便可与细胞内的自我保护途径竞争,其作用的相对强弱最终决定细胞凋亡还是存活。
药物也可能损伤细胞的线粒体,破坏脂肪酸氧化和能量产生。
药物与呼吸链中的酶或线粒体DNA 结合或使其失功时,发生氧化应激,继发无氧酵解,导致乳酸合成增加、三酰甘油沉积 [7 ] 。
脂肪肝最常见于滥用酒精,但药物作用也可导致。
肝脏中的其他细胞也可成为药物的作用靶,如Kupffer 细胞,一旦激活后便加重肝脏损伤[8 ] 。
储脂细胞(stellate cell) 、巨噬细胞等也能放大药物的肝毒性作用,并导致纤维化反应和肉芽肿形成。
化疗药物能够损伤静脉窦的内皮细胞,引起静脉闭塞[9 ] 。
激素治疗可能诱导肝细胞去分化,导致腺瘤甚至癌肿形成[10 ] 。
发病机制为何并非所有患者均出现药物的肝脏毒性表现? 目前认为,由于个体差异(而非用药不当) 造成的药物反应过程是由一连串的偶然事件组成的,即“多点攻击(multihit ) ”。
例如同工酶的遗传差异使其在药物代谢过程中可能产生毒性产物,但一般不引起严重的药物反应[11 ] 。
而且,有些患者表现药物的肝毒性作用呈现逐渐加重又自发缓解的现象,说明机体本身还存在自我保护机制,可抑制或阻碍毒性过程。
即使激活了免疫反应,因细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC) 受体不同,也可能出现免疫增强或免疫抑制[12 ] 。
药物与受体的结合受HLA表型的影响,而后者由不同的个体的特异性基因型调节。
药物加合物的抗原呈递作用还依靠HLA 的空间构造,而后者因遗传背景不同也有差异。
细胞表面的新抗原成分可能寿命很短,但当机体再次与药物接触时这些抗原成分可立即被重新合成。
在免疫反应后期,某些因素可能改变反应结局,如白介素210 ( IL210) 或TNF2α,其基因表达不同可能放大或抑制免疫损伤。
例如一种特异性IL210启动子的表型可以抑制IL210 的分泌, 使辅助性Th2 细胞诱导的免疫反应下调,引发双氯芬酸的毒性作用[13 ] 。
而TNF2α的表型差异可能是对乙酰氨基酚产生肝毒性作用的决定因素[14 ] 。
此外,最近发现xenobiotic constitutive androstane 受体可能也是对乙酰氨基酚导致肝脏毒性的一个关键分子,这方面的研究可能使我们发现对非免疫介导的肝脏损伤的新的治疗方法[15 ] 。
以上过程说明,药物导致的肝脏损伤要经过细胞器损伤、细胞坏死、凋亡及随后一系列免疫反应的激活,因此个体差异导致的药物反应具有罕见性、严重性和不可避免性的特征。
但是,有可能在将来通过监测药物的基因多态性确定患者的遗传背景,避免药物的肝毒性反应。
临床表现药物导致的肝毒性反应最常见的是肝细胞的中2重度损伤,临床表现类似于病毒性肝炎,患者有不适、黄疸和转氨酶升高。
大多数患者无明显的过敏体征。
但每种药物的肝毒性反应可略有不同。
如果患者以肝细胞受损为主,则转氨酶可升高五倍以上;而在胆汁淤积综合征中,碱性磷酸酶和胆红素上升为主要表现。
急性肝衰竭多在用药一周后出现,也可能出现更晚,尤其在已有肝脏中毒表现后还继续服药的患者中容易出现。
药物导致肝脏中毒而致患者死亡的案例亦不少见。
老年患者似乎更易发生肝毒性反应,但尚无相关文献报道。
个体差异导致的肝脏损伤由于个体差异造成的药物的肝毒性反应有其相应的特点。
一般而言,主要累及整个肝小叶的肝细胞受损,伴不同程度的坏死、凋亡。
典型的肝炎表现在首次用药数天或数周后出现,即使撤药后也可能持续存在、进行性发展。
肝脏活检对于确定诊断无明显帮助。
过敏反应也有某些药物的副作用是强烈的过敏反应。
如磺胺类药物可以引起患者发热、皮疹和嗜酸细胞增多。
苯妥英中毒也能出现相似症状,并导致淋巴结肿大和严重的肝细胞损伤,这一系列表现被称作“反应代谢综合征”, 治疗效果相当缓慢[16 ] 。
这种过敏反应的迁延过程提示抗原成分在肝细胞表面可以存在数周至数月,因此给治疗带来了困难。
可见,药物导致肝脏损害的早期做到快速诊断、立即撤药是防治的关键。
即使患者缺乏明显的过敏体征或外周血嗜酸细胞增多,肝活检标本就可能已经出现了嗜酸性细胞浸润和肉芽肿形成。
胆管损伤如果患者表现为胆汁淤积,说明药物的毒性作用已累及胆管。
一旦造成胆管的不可逆损伤,患者可以出现严重的皮肤搔痒和黄疸。
诊断与治疗对临床上不能解释的肝功能不全必需考虑药物损伤的可能。
然而确定其具体原因非常困难。
首先需详细询问病史,包括患者的用药史及基础疾病史,如有无病毒性肝炎、低血压或过量饮酒。
必要时行B 超检查或血清学检查帮助诊断。
在肝脏损伤的过程中可能有多种因素或多种药物参与,有时很难辨别其因果关系。
诊断时需结合患者肝脏损伤距离首次用药的间隔时间(一般为5 至90 天不等) 、停药后的病情变化(药物导致的肝脏损伤多在停药后数周内逐渐好转) 、同时存在的危险因素,如嗜酒、怀孕、高龄,以及同时服用的其他药物。
另外,还应充分考虑患者是否存在其他导致肝脏损害的因素,如病毒性肝炎等。
有些患者还具有某种药物的中毒史,对确定诊断也很有帮助。
只有当无法确认肝脏损害为药物所致、且无合适的替代治疗时,才可谨慎的再次使用相同药物。
治疗药物性肝脏损害的关键是早期发现、早期撤药,包括一切可能引起肝脏损害或怀疑是致病原的药物。
对于出现严重过敏反应的患者可以使用糖皮质激素治疗,但是并无对照性的研究结果证实其疗效。
胆汁淤积性肝脏损害也可采用去氧胆酸治疗,但也无相应文献确定疗效。
对乙酰氨基酚中毒引起的肝脏损伤除了可以使用N2乙酰半胱氨酸外,亦无其他特效药物。
如果患者出现凝血障碍或肝性脑病,可以进行肝脏移植。
药物对慢性肝病患者的毒性作用肝病患者是否更易于发生药物性肝损害? 还是肝病患者的酶活性降低,使药物的肝毒性下降? 事实上,这两种猜测均不全面。
即使在肝病晚期时,仍有许多肝酶可发挥作用,尤其是参与结合反应的酶。
例如,细胞色素P450 的同工酶2C19 在严重肝病时可明显下降,但同工酶2D6 几乎不受影响[17 ,18 ] ;在非酒精性脂肪性肝炎中,细胞色素P450 2E1 水平还明显增高, 可能加重对乙酰氨基酚的肝脏毒性[19 ,20 ] 。
而且,在肝硬化患者中,由于纤维化增加了血流和肝细胞的距离,这类患者的药物代谢速度仅是正常人的一半[21 ] 。
总体而言,并非所有肝病患者都易发生药物性肝损害,但也有例外。
丙型肝炎患者接受抑制骨髓的治疗时,容易发生静脉闭塞性疾病[22 ] 。
如果HIV感染的患者同时存在B 型和C 型肝炎病毒的潜在感染,在使用高强度的抗逆转录病毒治疗时容易发生肝脏损害[23 、24 ] 。
对于已有肝硬化表现的患者使用肝毒性药物,可以导致肝功能失代偿[25 ] 。
因此,对必须采用这些药物治疗的患者,医生必须万分谨慎,避免发生严重后果。
综上所述,各种药物均可造成肝脏的毒性作用,在避免不当用药的同时,更需关注个体差异造成的药物中毒。
早期诊断、早期停药是避免严重后果的关键因素。
归根结底,预防药物的肝脏毒性作用需要临床工作者高度的责任心和丰富的知识背景。
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