图 正常肝脏
图3-5脂肪肝
图3-6
(二)脂肪肝 肝细胞内脂肪代谢
小肠吸收

来源
脂库动员

去路
脂肪组织中甘油三 肝细胞自身合成 酯在脂酶作用下， 膳食中脂肪在小肠分解成 分解成游离脂肪酸 脂肪酸和甘油，被小肠粘 入血，进入肝内 与类脂、蛋白相结合成为结构脂质，留在 膜上皮吸收，与蛋白结合， 肝内。 以乳糜微粒的形式进入肝 氧化供能。 脏。 与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝 脏。
细胞质膜 或亚细胞 结构的膜 脂质发生 过氧化作 用，同时 释放出另 一个自由 基
(一)肝坏死
肝坏死的机理
2．活性氧形成学说
肝脏毒物
细胞色素P—450 产生活性氧
肝细胞损害
引起肝细胞损害
肝坏死
(一)肝坏死 肝坏死的机理
3．共价结合学说 对乙酰氨基酚 肝内代谢 α—甲基多巴 呋塞米 活性物质 与DNA、RNA、 蛋白质等生物 大分子形成共 价键结合 发生烷化、 芳基化、 酰化反应。
第二节 肝脏毒物的分类及特点

能引起肝脏损害的物质称为肝脏毒物。 肝脏是外源性物质代谢的中心器官，故极易受到 损害。 肝脏毒物可根据其来源、用途、化学结构类型、 病因学等进行不同分类。 根据病因学对肝脏毒物的分类，有助于我们对其 毒性的性质和特点进行认识，从而更好地进行预 防和治疗。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
(二)脂肪肝
脂肪肝发病机制
在正常情况下．肝脏中的甘油三酯是在外源性供给、 内源性脂肪酸合成或氧化、形成结构脂质或形成脂 蛋白输出之间产生平衡。当上述某一环节发生障碍 时，便会导致肝细胞的脂肪变性 ①游离脂肪酸供应过多。如DDT、尼古丁与肼类。 ②甘油三酯合成增加。如异丙醇、巴比妥类。 ③脂蛋白合成障碍。如乙醇、四氯化碳或霉菌毒素。 ④脂肪酸氧化减少。如乙醇。
第三章
药物对肝脏的毒性作用
第一节 肝脏的结构、功能与毒性关系
(一)肝小叶 hepatic lobule
肝的基本结构单位
中央静脉 肝板
肝血窦
窦周隙 胆小管
图 肝小叶微细结构
胆小管 ( bile canaliculi ) （ 镀银法）
肝小叶 三区
门周区
肝腺泡 三带
1 2 3
抗结核病与 抗麻风药 抗寄生虫病 药 抗癌药与免 疫抑制药 激素与内分 泌病用药
常见的易致肝损伤的药物
所属类别 心血管病用 药与其他内 脏系统用药 药物名称 Α-甲基多巴、硫酸亚铁、呋噻米、氯噻酮、普鲁卡因酰胺、苄丙酮 香豆素、甲氰咪胍、维拉帕米、烟酸、安妥明、奎尼丁
安定药与抗 癫痫药
抗精神病药 与抗震颤麻 痹药 麻醉药 金属药及解 毒药 中药及其它 药
二、药物性肝损害机理
药物性肝损害机理 肝损害程度 与用药量的 关系 有关 潜伏期 发病率
肝细胞毒作用
短
高
特异体质性反应 药物过敏反应 药物代谢异常
无关
长
低
二、药物性肝损害机理
（一）肝坏死 （二）脂肪肝 （三）胆汁郁积 （四）纤维化及肝硬变 （五）慢性坏死性肝炎 （六）肝瘤变
(一)肝坏死
差别
死亡模式 坏死 (necrosis)

根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。 真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂 量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相 似的肝损害。对于药物来说，真性对肝脏的毒性， 是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产 物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现， 成为预测人体可能发生肝脏毒性的依据。
(三)胆汁郁积
概念 生化特征 原因 胆汁形成

胆红素+
胆红素+ 血清白蛋白 血浆 载体蛋白 肝脏
胆 红 素 代 谢
葡萄糖醛酸胆 红素 +胆汁 排除体外
胆红素+葡萄 糖醛酸
内质网
(三)胆汁郁积

代表药物：
红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。

毒性表现：
黄疸和瘙痒。

实验室检查：

3-3药物性肝损害类型及常见的诱发药物
肝损害类型 急性肝损害 肝细胞毒型 异烟肼、苯妥英钠、丙基硫氧嘧啶、氟烷、大剂量 扑热息痛、维拉帕米等 胆汁郁滞型 氯丙嗪、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、 复方新诺明等。 混合型 慢性肝损害 慢性活动性肝炎 脂肪肝 胆汁性肝硬化 肝静脉栓塞 肝瘤病变 α-甲基多巴、异烟肼、黄胺类、呋喃坦啶等 氨甲喋呤、四环素、α-甲基多巴、胺碘酮等 吩噻嗪类（氯丙嗪等）、甲磺丁脲、同化类固醇等 野百合硷等 同化激素及口服避孕药 对氨基水杨酸、保泰松、黄胺类（如SD、SMZ）等 诱发药物
凋亡（apoptosis）
概念
机体用于清除不再需要或 一个或多个细胞 不再有正常功能细胞的正 或组织器官的一 常生理过程。 部分由于不可逆 的损害引起的病 理性死亡。 细胞萎缩、核染色质密集、细胞肿胀、核解 质膜保持完整、形成凋亡 离、质膜碎裂及 小体及无炎症反应。 炎症细胞迁入。
形态学 标志
(一)肝坏死

第二节 肝脏毒物的分类及特点

体质依赖性多为药物，他们的肝脏毒性主要决定 于病人的性状,表现为对药物的反应发生质的变化， 可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反 应。这类药物的肝损害主要表现为胆汁郁积，且 仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与 剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在 首次用药时预防其肝脏毒性。
血清胆红素、碱性磷酸酶、5-核苷酸酶和Υ-谷氨酰 转肽酶显著升高
(三)胆汁郁积

作用机理
1、毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸分泌功能障 碍。 2、胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍。 3、胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁 酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆 栓形成。
胆汁郁积
(四)纤维化及肝硬变
第二 节
肝脏毒物的分类及特点
肝脏毒物的评价标准




四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强， 对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的 毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性． 毒性指数 四氯化碳:l， 亚硝基二甲胺(DMN):200， 黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。
3-1 按病因学分类的肝脏的毒物的性质和特点
线粒体的进行性肿胀数量减少， 胞浆水肿， 胞体肿胀， 内质网扩张， 多聚核糖体解聚，细胞器和核消失； 质膜破裂等。 脂滴沉着等。
肝细胞坏死 核浓缩
核碎裂
肝坏死的机理

自由基形成学说
活性氧形成学说 共价结合学说 蛋白质合成抑制学说




溶酶体受损学说
(一)肝坏死 肝坏死的机理 还有人认为脂质过氧化形成的产物导 1.自由基形成学说
脂肪变 四环素 性或坏 霉菌毒素 死
胆汁郁 积 胆汁郁 积或坏 死 胆汁郁 积或坏 死 同化类固 醇 避孕药 黄胺 氟烷 异烟肼
可
高
可
有关
体 质 依 赖 性
难
低
难
无关
难
低
难
无关
代谢异常引起
避 免 染 毒
3-2常见的易致肝损伤的药物
所属类别 药物名称 解热阵痛药 对乙酰氨基芬、布洛芬、消炎痛、羟基保泰松、丙黄舒、别嘌醇 和抗风湿药、 抗痛风药 抗生素与合 成抗菌药 灰黄霉素、四环素、金霉素、氯霉素、红霉素、庆大霉素、两性霉素B 等抗生素、呋喃坦啶、呋喃妥因、磺胺药、青霉素、羧苄青霉素、氨 苄青霉素、黄苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、头孢氨苄、克林霉素、 克霉唑、氟胞嘧啶 对氨基水杨酸、异烟肼、氨苯砜、氨硫脲、乙硫异烟胺、利福霉素类 阿的平、左旋咪唑 氨甲喋呤；5-氟胞嘧啶、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、 L-门冬酰胺酶、光辉霉素、丝裂霉素、放线菌素D。 类固醇同化激素、雄激素、口服避孕药、棉酚、氯磺丙脲、丙基硫氧 嘧啶、甲苯磺丁脲、甲巯咪唑
脂肪变和 肝肿大
长期胆汁郁 积性肝损害
肝脏逐渐缩小
肝硬化
无机砷药物和氨甲蝶呤
前言
肝脏的主要生理功能
肝脏是人体的重要器官，有很多功能。有人 把肝脏比作体内的化工厂，肝内进行的生物 化学反应达500种以上，其主要生理功能主要 体现在以下几个方面：
肝脏的主要生理功能
1、代谢功能 2、解毒作用
前言
3、吞噬作用 4、合成制造和贮存功能
5、分泌和排泄功能
第二节 肝脏毒物的分类和特点
分类 预 测 性 直 接 真 性 间 可 发 生 率 高 实验 复制 可 与剂 量关 系 有关 机理 组织学 表现 坏死和 （或） 脂肪变 性 举例 防治 措施 控 制 染 毒 剂 量
直接损害肝细 胞成分致结构 破坏，代谢紊 乱
四氯化碳 氯仿
可 接
高
可
有关
干扰特异性代 谢途径，致结 构损害
胆汁排泄途径 受损，致胆汁 淤积 药物过敏
引起肝坏死的代表药物 对乙酰氨基酚 (扑热息痛） 利尿药呋塞米 硫酸亚铁 半乳糖胺
肝坏死的部位 肝小叶中央区坏死 肝小叶中间区坏死 周边区坏死 多灶性弥漫性肝坏死
肝小叶 三区
门周区
肝腺泡 三带
1 2 3
带中区
小叶中心区
门管区
中央静脉
图3-1 肝小叶和肝腺泡简图
(一)肝坏死
早期病理改变
肝细胞坏死 晚期病理改变
带中区
小叶中心区
门管区
中央静脉
图3-1 肝小叶和肝腺泡简图
肝脏的特点
1.肝脏是机体最大的器官，占总体积的5％。 2. 药物或其它化学物质不论通过什么途径吸收，进 入体循环后，都将被肝脏提取和 ( 或 ) 被肝脏代谢。 3. 肝脏能容纳 30 ％心排血量，在任何给定时间都有 10％、15％总血量存在于肝脏中。 4. 由于肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一 个分布的器官，特别能受这些药物的影响。 5. 肝脏对药物代谢的首过效应，与其它组织相比， 肝脏通常处于具有潜在毒性药物最高浓度中。 6. 体内药物生物转化的初级器官。在生物转化中， 药物主要经过灭活代谢并由此增加极性；但也有 少数药物在生物转化中形成毒性活化物或短暂活 性物质，肝脏可由此而受损害。