灭菌制剂与无菌制剂知识点归纳要点：1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法2.注射剂（小容量注射剂）3.输液（大容量注射剂）4.注射用无菌粉末5.眼用液体制剂6.其他灭菌与无菌制剂7.注射给药系统的新进展一、灭菌与无菌制剂常用的技术（一）几个基本概念：1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞）2.消毒：杀灭或除去病原微生物3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂6.无菌制剂：采用无菌技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂（二）物理灭菌技术1.干热灭菌法◆直接灼烧（金属、玻璃及瓷器-安瓿180℃ 1.5h）◆干热空气灭菌法（油性软膏基质、注射用油）2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/沸水/流通蒸汽包括4类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇影响因素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH）湿热灭菌法1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法特点：高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器热压灭菌条件（药师）：116℃×40min121℃×30min126℃×15minF0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥8 (12)使用热压灭菌柜注意事项：①必须使用饱和蒸汽；②必须排尽灭菌柜内空气；③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时；④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min后全部打开。
以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸裂，确保安全生产。
2）流通蒸汽灭菌法——100℃流通蒸汽，30～60min适用：消毒、不耐高热制剂灭菌3）煮沸灭菌法——沸水，30～60min适用：注射器、注射针消毒4）低温间歇灭菌法将待灭菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加热60min杀灭繁殖体→放置24h芽胞发育成繁殖体→再次加热灭菌、放置→反复多次直至杀灭所有芽胞适用：不耐高温、热敏感物料/制剂灭菌3.过滤除菌法——无菌条件下进行操作适用：气体、热敏药液/原料常用滤器（孔径小于芽胞体积）◆微孔滤膜滤器：0.22μm/0.3μm◆垂熔玻璃滤器：G64.射线灭菌法①辐射灭菌法：60Co、137Cs-γ射线适用：热敏——维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料②微波灭菌法——液态、固体物料（兼干燥）③紫外线灭菌法——最强254nm适用：物体表面、无菌室空气、蒸馏水不适于：药液、固体物料深部（三）化学灭菌法①气体灭菌：气态杀菌剂（环氧乙烷、甲醛）适用：环境消毒、不耐加热的医用器具/设备/设施消毒、粉末注射剂灭菌②液体灭菌法适用：皮肤/无菌器具/设备消毒杀菌剂：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%-0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或煤酚皂溶液（四）无菌操作法1.特点：整个过程控制在无菌条件下进行，产品一般不再灭菌，特殊可再灭菌（青霉素G耐热）2.适用：不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂3.场所：无菌操作室（甲醛溶液加热熏蒸法、紫外线灭菌、液体灭菌法）、层流洁净工作台、无菌操作柜4.注意：所用一切物品、器具及环境均需灭菌；操作人员先洗澡并更换灭菌衣鞋，不得外露头发内衣，以免污染。
灭菌方法小结QIAN随堂练习A1型题：有关紫外线灭菌的叙述，不正确的是A.紫外线进行直线传播，穿透力强B.紫外线作用于核酸蛋白质，使蛋白质变性而起杀菌作用C.空气受紫外线照射产生微量的臭氧起协同杀菌作用D.灭菌力最强的紫外线波长为254nmE.一般用作空气灭菌和物体表面灭菌『正确答案』AB型题A.干热灭菌（160℃，2小时）B.热压灭菌C.流通蒸汽灭菌D.紫外线灭菌E.过滤除菌1.5%葡萄糖注射液2.胰岛素注射液3.空气和操作台表面4.维生素C注射液5.油脂类软膏基质『正确答案』B、E、D、C、AB型题A.干热灭菌法B.热压灭菌法C.滤过除菌D.紫外线灭菌法E.流通蒸汽灭菌法下述情况可选用的灭菌方法是1.静脉注射用脂肪乳2.5%葡萄糖注射液3.安瓿4.无菌室空气『正确答案』B、B、A、DB型题：A.F值B. F0值C.Z值D.D值E.T0值上述与灭菌有关的各参数1.在一定温度下杀灭微生物90%所需的灭菌时间2.灭菌效果相同时灭菌时间减少到原来的1/10所需提高灭菌温度的度数3.干热灭菌过程可靠性参数4.热压灭菌过程可靠性参数『正确答案』D、C、A、B二、注射剂（小容量注射剂）（1）注射剂的分类和给药途径（2）注射剂的特点和一般质量要求（3）注射剂的处方组分（4）注射剂的工艺流程（5）注射用水的制备（6）热原（7）注射剂的制备与质量检查（8）典型注射剂处方与制备工艺分析（一）注射剂的分类和给药途径1.分类：①溶液型：水、油V c、安乃近、二巯丙醇②混悬型醋酸可的松、鱼精蛋白胰岛素、喜树碱③乳剂型静脉营养脂肪乳④注射用无菌粉末（粉针）青霉素、阿奇霉素、蛋白酶类2.注射剂的给药途径①皮内（表皮-真皮）：＜0.2ml，皮试、疾病诊断②皮下（真皮-肌肉）：1～2ml，水溶液③肌内：1～5ml；油溶液/混悬液延效、乳剂延效＋靶向④静脉：静推、静滴，多为水液，油溶液、混悬液、乳浊液不宜静注以免毛细血管栓塞⑤脊椎腔：≤10ml，与脊椎液等渗，pH5～8⑥动脉：诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂⑦其他：心内、关节内、滑膜腔内、穴位、鞘内（二）注射剂的特点和一般质量要求1.特点优点：药效迅速、作用可靠；可用于不宜口服给药的患者；可用于不宜口服的药物；发挥局部定位作用。
缺点：使用不便、注射疼痛；安全性不及口服制剂；制造过程复杂，生产成本高（气雾剂），价格较高。
2.注射剂的一般质量要求①无菌②无热原③澄明度（可见异物）：不得有肉眼可见的浑浊或异物④安全性：不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂⑤渗透压：血浆等渗或稍高，静滴等张⑥pH：4～9（血液7.4）⑦稳定性⑧降压物质：复方氨基酸注射液（三）注射剂处方组成◆注射用原料◆注射用溶剂（水、油、非水）◆注射用附加剂1.注射用水质量要求：无色、无味、无臭、澄明pH5-7.细菌内毒素＜0.25EU/ml2.注射用油（2015版药典）植物油（大豆油、芝麻油、茶油）、苯甲酸苄酯、油酸乙酯3.其他注射用非水溶剂符合注射用规格，不能用化学试剂代替！4.注射剂的附加剂（作用、种类、常用品种）随堂练习A1型题：下述关于注射剂质量要求的不正确表述是A.无菌B.无热原C.无色D.澄明度检查合格（不得有肉眼可见的浑浊或异物）E.pH要与血液的pH相等或接近『正确答案』CB型题A.静脉注射B.皮下注射C.脊椎注射D.肌内注射E.皮内注射1.水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可注射2.用于过敏试验或疾病诊断3.起效最快的注射给药途径『正确答案』D、E、AA1型题：下面是关于增加注射剂稳定性的叙述，不正确的是A.醋酸氢化可的松注射液中加入吐温80和羧甲基纤维素钠作为润湿剂和助悬剂B.维生素C注射液中加入焦亚硫酸钠作为抗氧剂，依地酸二钠作为络合剂，掩蔽金属离子对氧化的催化作用C.在注射液生产中常通入惰性气体，这是防止主药氧化变色的有效措施之一D.在生产易氧化药物的注射液时，为取得较好的抗氧化效果，常常是在加入抗氧剂的同时也通入惰性气体E.磺胺嘧啶钠注射液要通入二氧化碳气体，以排除药液中溶解的氧及容器空间的氧，从而使药液稳定『正确答案』EB型题A.局麻剂B.等渗调节剂C.抗氧剂D.润湿剂E.助悬剂下列注射剂附加剂的作用是1.聚山梨酯类2.甲基纤维素3.硫代硫酸钠4.葡萄糖5.苯甲醇『正确答案』D、E、C、B、AB型题A.对羟基苯甲酸乙酯B.亚硫酸氢钠C.聚乙烯醇D.聚山梨酯80E.葡萄糖1.可作为注射液抗氧剂的是2.能增加难溶性药物溶解度，改善制剂澄明度的是3.可用作滴眼液渗透压调节剂的是『正确答案』B、D、E5.注射剂的等渗与等张调节等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激性或溶血等。
0.9%氯化钠溶液：等渗溶液＋等张溶液渗透压的调节：冰点降低数据法、氯化钠等渗当量法渗透压的调节①冰点降低数据法W：配成100ml等渗溶液所需加入等渗调节剂的量，g/ml；a：未经调整的药物溶液引起的冰点下降度b：1%（g/ml）等渗调节剂溶液所引起的冰点下降度1%氯化钠：冰点降低为0.58℃，必须牢记！【例1】配制2%盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加氯化钠多少，才能使之成为等渗溶液？（已知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为0.12℃）【解】已知a＝0.12×2＝0.24，b＝0.58代入公式【例2】配制1000ml冰点下降度为0.05℃某中药注射液，问需要加多少氯化钠才能调整为等渗溶液？【解】代入公式：W＝（0.52-0.05）/0.58≈0.81（g）0.81×10＝8.1（g）②氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量：1g药物相当于具有相同等渗效应的氯化钠的克数。
W＝0.9%V－E·XW：配成体积为V的等渗溶液需加入氯化钠的量（g）V：欲配药液体积（ml）E：1g药物的氯化钠等渗当量（查表或给出）X：溶液中药物的量（g）【例1】配制2%盐酸麻黄碱溶液400ml，欲使其等渗，需加入多少克氯化钠或无水葡萄糖？解析：W＝0.9%V－E·X氯化钠＝0.9%×400－0.28× 2%×400＝1.36g葡萄糖＝1.36/0.18＝7.56g注：glc的E值为0.18【例2】已知头孢噻吩钠的氯化钠等渗当量为0.24，欲配制2%头孢噻吩钠溶液100ml，需加入多少氯化钠，使成等渗溶液。
解：V＝100ml；E＝0.24；X＝2%×100＝2；W＝0.9%V－E·X＝0.9%×100－0.24× 2＝0.42g即需加入0.42g氯化钠。
【A1型题】配制2000ml某注射液，需要加多少氯化钠才能调整为等渗溶液（该注射液的冰点下降度为0.05℃）A.8.1gB.16gC.16.2gD.18gE.20g『正确答案』C（四）注射剂的工艺流程总流程：制水、安瓿前处理、配料、成品（五）注射用水的制备1.原水处理离子交换法、电渗析法、反渗透法2.蒸馏法——药典法3.收集：无菌滤过装置密闭系统4.贮存：80℃以上保温70℃以上保温循环4℃以下无菌状态存放规定时间内使用：12h（六）热原微生物产生的内毒素存在于细菌的细胞膜和固体膜之间内毒素＝热原＝脂多糖1.热原的性质①耐热性：180℃ 3～4h，200℃ 60min，250℃ 30～45min②过滤性：1～5nm③水溶性④被吸附性⑤不挥发性：蒸馏水器上附有隔沫装置⑥其他：不耐强酸、强碱、强氧化剂、超声波、某些表面活性剂（如去氧胆酸钠）使之失活2.热原的污染途径①从注射用水中带入——主要来源②从原辅料中带入：生物制药，如右旋糖酐、抗生素③从容器、用具、管道和设备带入④从制备过程与生产环境中带入⑤从输液器具带入3.热原的去除方法①容器或用具◆高温法针头、针筒、玻璃250℃，30min◆酸碱法重铬酸钾硫酸清洗液稀NaOH②药液或溶剂◆吸附法：活性炭◆离子交换法◆凝胶过滤法◆反渗透法：三醋酸纤维膜◆超滤法：3-15nm超滤膜◆其他：多次湿热灭菌、微波（七）注射剂的制备与质量检查总流程：制水、安瓿前处理、配料、成品新版GMP：A、B、C、D1.注射容器的处理安瓿中性玻璃：中性药液、弱酸性药液-glc含钡玻璃：耐碱-磺胺嘧啶钠注射液（pH10～10.5）含锆玻璃：酸碱性强、钠盐式样：有颈安瓿、粉末安瓿、曲颈易折安瓿规格：1.2.5.10、20ml2.配制与过滤配制：稀配法（原料质量好一次配成）、浓配法过滤：垂熔玻璃滤器:G2、3常压，G3、4减压/加压，G5、G6、6无菌；微孔滤膜滤器3.灭菌与检漏流通蒸汽灭菌：1～5ml安瓿100℃、30min10～20ml安瓿100℃、45min要求按灭菌效果F0大于8进行验证。