以血糖为中心 全面控制代谢异常及多种危险因子
UKPDS:超重糖尿病患者HbA1c的变化
HbA1c (%)
9
常规饮食治疗
格列苯脲
8
二甲双胍
胰岛素
氯磺丙脲
7
6 - 0.25 0
2
4
6
年
8
10
UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-65
UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效
• 单用格列本脲、氯磺丙脲(A组)、胰岛素(B组)、二 甲双胍(肥胖)(C组)
下降显著 –以后FPG、HbA1c逐年回升 –至第6年回复到开始治疗前水平
• 传统的磺脲+双胍联合治疗不能满足达标治疗要求
UKPDS：UK Prospective Diabetes Study
• 血糖升高与大血管/微血管并发症关系密切 • 降低血糖可降低并发症发病率 • 单一药物治疗效差，逐年减退；需要及时采
• 降低空腹及餐后血糖，降低血清胰岛素、C肽、胰岛 素原水平
• 降糖作用可维持 2～3 年不减弱 • HOMA-β细胞功能 2～3 年内不下降，反有上升 • 明显降血游离脂酸作用，可改善脂毒性 • 改善血脂谱 • 多项指标提示有潜在器官保护作用
α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖
• 抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收 • 减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症 • 减少餐后胰岛素分泌；优化胰岛素分泌模式：节省
---
★★
★
ACEI / ARB
★★
★
★
★
阿斯匹林
--- ---
---
维生素C/E
★
★
降低同型半胱氨酸治疗
---
☆恶化 ★ 改善 ---缺少资料或无明显改变或不一致
★
Fonseca V, et al. Endocr Rev. 2004;25(1):153-75.
口服降糖药物的代谢效应
体重 LDL-C 小而密LDL-C HDL-C TG FFA 高血压 PAI-1 CRP
5《中国糖尿病防治指南》编写组. 中国糖尿病防治指南. 北京大学医学出版社 P72-73.
糖尿病患者合并的常见心血管危险因子
• 高血糖(空腹＋餐后) • 高血压 • 脂代谢紊乱 • 超重/肥胖 • 吸烟 • 中心性脂肪堆积等
• 高胰岛素血症 • 内皮功能失调 • 纤溶异常/血栓前状态 • 血管炎症 • 微量白蛋白尿 • 高同型半胱氨酸血症 • 血管壁异常 • 餐后高血糖等
生化指标
ADA1,2
AACE3
IDF4 (欧洲)
中国5
HbA1c(%)
<7
< 6.5
< 6.5
< 6.5
mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l
空腹/ 餐前血糖
90–130
5.0–7.2
< 110
< 6.0
< 110 < 6.0 79-110 4.4-6.1
餐后血糖 < 180 < 10.0 < 140 < 7.8 NA NA NA
NA
睡前血糖 110–150 6.0–8.3 NA NA
NA NA
NA
NA
1Standerd of Medical Care in Diabetes. American Diabetes Association. Diabetes care 2005; 28(Suppl. 1):S4-S36. 2American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35–S49.
现有药物对非传统心血管危险因素的影响
生活方式
高胰岛 素血症
★
内皮功 纤溶异常/血 炎症
能失调 栓前状态
★
★
★
微量白 蛋白尿
★
高同型半胱 氨酸血症
★
IMT
---
餐后高 血糖
★
促胰岛素分泌剂 ☆
---
---
---
★
TZD
★★
★
★★
★★
二甲双胍
★★
★
★
★
阿卡波糖
★★
★
★
★★
胰岛素
--- ★
★
★
★
他汀类
★★
用联合药物治疗
UKPDS以后，2型糖尿病降糖治疗的进展
• 血糖控制目标的强化
– 空腹血糖 < 100 mg/dl, < 126 mg/dl
– 餐后血糖 < 140 mg/dl
– HbA1c
< 6.5 %,
< 7.0 %
• 强调及早联合用药
• 降糖药新品种、新剂型问世
• 各型联合用药经验的积累
ADA, AACE、IDF 及中国血糖控制目标
噻唑烷二 酮类药物
或↑ ↓↑ ↓ ↑
或↓ ↓ 或↓ ↓ ↓
二甲双 胍 或↓ 或↓
↓ ↓
↓ ↓
促胰岛素 分泌剂
↑
α-糖苷酶 抑制剂 或↓ 或↓ 或↓ 或↑ 或↓ ↓
↓ ↓
2型糖尿病联合降糖疗法的原则
• 掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 • 起病阶段血糖即较高，HbA1c > 7.5 % • 联合应用作用机制不同的药物 • 发挥不同类型药物的优点 • 避免/减轻不同类型药物的不足之处 • 提高药物疗效和安全性 • 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物
• 对心血管潜在不良影响的差别
磺脲类新品种、新剂型、新认识
• 节省胰岛素效果 在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少
• 对体重的中性作用 • 重度低血糖的发生率较少 • 降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作
用 • 降糖以外的效果（抗氧化应激和抗血小板凝集作用）
格列奈类 促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈
➢ 轻度降低，显著降低
联合降糖疗法的评价标准
• 对体重的影响
–明显增加，轻度增加 –不变，稍减
• 低血糖
–发生率 –严重程度
• 对器官损害的危险因子的影响
–尿白蛋白排量，血PAI-1水平等
• 反映炎症因子的指标
–C-反应性蛋白 (CRP) –血基质金属蛋白-9 (MMP-9)等
药物联合方案的选择
– HbA1c控制在7%以下病例
A(%)
B(%)
C(%)
3年
50
47
44
6年
34
37
34
9年
24
28
13
联合和单独用药在HbA1c达标率的比较
平均HbA1c值
100%
患 80% 者 百 60% 分 比 40%
20%
8.8%
5 16
79
8.5%
15 22
62
8.7%
13 19
68
≥8% 7-8% <7%
-基础生物化学研究：高糖毒性与血管并发症之间的关系 -流行病学研究：Funagata Diabetes Study/DIS研究/RIAD研究/檀
香山研究/临床荟萃分析等 -干预研究：STOP-NIDDM研究、MeRIA研究
2型糖尿病联合药物治疗策略
• 2型糖尿病的药物治疗要求和原则 • 口服降糖药物解析 • 阿卡波糖在联合用药中的应用 • 案例分析
• 非结局性指标 (临床及实验室)
–血糖控制良好程度
➢ 基础及餐后血糖全面控制 ➢ 能否长期维持血糖稳定(HbA1c)
–对血胰岛素水平的影响
➢ 明显增加，中度增加，影响不明显 ➢ 使胰岛素下降 ➢ 对HOMA β细胞功能测验长期的影响
–对血脂谱的影响
➢ TC，LDL-C，HDL-C，TG
–对血游离脂肪酸的影响
磺脲类新品种、新剂型、新认识
• 格列齐特，缓释剂
格列吡嗪，控释剂
格列美脲
• 磺脲类受体(SUR)结合位点的差别
结合及解离速度的差别
• 不同组织SUR结合的选择性
SUR1 β细胞，高血糖时关闭KATP，分泌胰岛素
SUR2A
心肌细胞，缺血时KATP开放，保护心脏免因动作
电势缩短受损
SUR2B
血管平滑肌细胞，调节血管张力，缺血时KATP开 放，血管舒张
• 口服降糖药效果不佳(1种或2种)及时合用睡前NPH，按需调量， 必要时全天用胰岛素，有利于改善β细胞功能
胰岛素/减轻β细胞负担 • 单独应用或联合用药可保持降糖作用至少达5年 • 单独应用不引起低血糖 • 不增加体重，反可降低体重
阿卡波糖特点及进展
• 促进进餐后期(60～240分钟)肠道分泌GLP-1，对 糖尿病起有益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲
• 高胰岛素、正葡萄糖钳夹试验提示胰岛素敏感性 提高，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显
0%
优降糖/二甲双胍
二甲双胍
优降糖
平均最终剂量 3.75/735 mg 1796 mg
7.6 mg
Garber AJ, et al.J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(8):3598-604.
UKPDS：2型糖尿病治疗的经验
• UKPDS－单一药物长程治疗的效果
–磺脲类、胰岛素、二甲双胍 –第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)
2型糖尿病药物联合治疗的实施策略
2型糖尿病联合药物治疗策略
• 2型糖尿病的药物治疗要求和原则 • 口服降糖药物解析 • 阿卡波糖在联合用药中的应用 • 案例分析
2型糖尿病自然病程
肥胖
350 300 250
血糖 200
150