P386
12
不良反应
• 1、耳毒性
药物在内耳蓄积，损伤了前庭和耳蜗，使感觉 毛细胞发生退行性和永久性改变。
–前庭功能损害：眩晕、头晕、恶心、呕吐、眼球震颤等 –耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退或耳聋
• 预防
机制：可能是内耳淋巴液中药物浓度过高， 预防： 损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和 能量利用，导致Na+-K+ATP 功能障碍，造 1、观察、询问。定期仪器检查。 成毛细胞损伤 2、禁与强效利尿药合用。 3、老人、肾功减退者慎用，禁用于孕妇、儿童。
• 【抗菌作用与机制】
• • • • • • • • 抗菌谱：强大抗菌活性：各种需氧G-杆菌，包括大肠埃 希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属和志贺 菌属等； 对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属和嗜血杆菌属也有 一定抗菌作用； 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等 G-球菌作用较差； 对MRSA和MRSE甲氧西林敏感的葡萄球菌（包括金黄色 葡萄球菌和表皮葡萄球菌）也有较好抗菌活性，但易出 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 现耐药性； 对各组链球菌作用微弱 对肠球菌和厌氧菌无效。 若氨基糖苷类与β-内酰胺类抗生素合用，对肠球菌属、 李斯特菌属、草绿色链球菌和铜绿假单胞菌可获协同作 用。
2.作用机制
作用于细菌细胞膜，改变膜通透性，使胞内重 要物质外漏，并影响核糖体功能
23
第二节 多黏菌素类抗生素
二、临床应用
1.铜绿假单胞菌感染
2.耐药G-杆菌感染 烧伤后感染等
铜绿假单胞菌败血症、泌 尿道感染和烧伤后皮肤铜绿假单胞菌感染
菌血症、心内膜炎、肺炎、
3.口服用于肠道术前消毒、大肠杆菌性肠炎及耐 药细菌性痢疾 4.局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮肤黏膜感染
1. 抗菌机制：抑制蛋白质合成，属于静止期杀菌药， G－＞G+，碱性环境中抗菌活性增强。
2. 穿透力弱，主要分布于细胞外液。
3. 胃肠吸收少，口服仅限肠道感染。全身感染必须 注射给药，大部分以原形肾排泄。
4. 耐药性：细菌主要产生钝化酶，部分或完全交叉 耐药性。
5. 不良反应多（四大不良反应）。
氨基糖苷类抗生素的共性
17
常用的氨基糖苷类抗生素
链霉素（streptomycin）
合用四环素——鼠疫（首选），布氏杆菌病 合用异烟肼、利福平——结核病 合用青霉素 —— 治疗链球菌及肠球菌等引起的心内
膜炎。
合用氨苄西林 —— 预防呼吸道、胃肠道及泌尿 系统术后敏感菌感染
不良反应：耳毒性、肾毒性、过敏性休克——皮试
18
常用的氨基糖苷类抗生素
24
第二节 多黏菌素类抗生素
三、不良反应
不良反应发生率高 1. 肾毒性 —— 发生率高，同服其他肾毒性药物可 加重肾脏损 2. 神经毒性 —— 非竞争性神经肌肉阻滞作用，呼 吸抑制不能用新斯的明治疗，只能进行人工呼 吸 3.变态反应——瘙痒、皮疹、药热
4.肝毒性
25
大纲要求
掌握氨基糖苷类抗生素的共性（抗菌谱、 抗菌作用机制、细菌耐药机制、临床应用 和主要不良反应） 掌握链霉素、庆大霉素、阿米卡星等药 物的作用特点、临床应用和主要的不良反 应 熟悉多黏菌素抗菌作用、作用机制、临 床应用和主要不良反应
不良反应：前庭功能损害> 听神经损害> 肾毒性>
神经肌肉阻滞
19
常用的氨基糖苷类抗生素 妥布霉素（tobramycin）
对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属的抑菌作用或杀菌 作用分别较庆大霉素强4倍和2倍，
抗菌作用略强于庆大霉素，抗铜绿假单胞菌作用较庆大 霉素强2~5倍，且对庆大霉素耐药菌有效； 适合于治疗铜绿假单胞菌所致的各种感染。常与能抗铜 绿假单胞菌的青霉素类或头孢菌素类药物合用。 妥布霉素对其他G-杆菌的抗菌活性弱于庆大霉素，不作 为首选药物。在G+菌中仅对葡萄球菌有效。
20
常用的氨基糖苷类抗生素
阿米卡星（amikacin,丁胺卡那霉素）
抗菌谱最广的氨基苷类抗生素，对G－杆菌和产生的钝化酶稳定 对G-杆菌和金黄色葡萄球菌均有较强的抗菌活性，抗菌作用较庆大霉 素为弱，并对结核分枝杆菌有效。 优点：①对肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种钝化酶稳定，常 作 为治疗耐氨基糖苷类菌株所致感染的首选药物。 ②与-内酰胺类抗生素合用可获协同抗菌作用，如： 与羧苄西林或哌拉西林合用对铜绿假单胞菌有协同作用； 与头孢菌素合用对肺炎杆菌有协同作用； 与阿洛西林合用对肺炎杆菌、大肠埃希菌和金葡球菌有协同作用。 因此，在粒细胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并严重 G- 杆菌感染时，选择 与-内酰胺类联合用药效果更好。
10
氨基糖苷类抗生素的共性
体内过程
• 1．吸收 药物脂溶性小，解离度较大，口服难吸收。口服可 用于胃肠道消毒，碱性环境中作用强。多采用肌内注射，吸 收迅速而完全，达峰时间约为0.5~2h。为避免血药浓度过高 ，不主张静脉注射给药。 • 2．分布 很少与血浆蛋白结合。不能渗入机体细胞，故在分 泌液及组织液中的浓度均低，但在肾皮层和内耳内、外淋巴 液有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中药物浓度下降缓慢。 可透过胎盘屏障并聚积在胎儿血浆和羊水。不能透过血脑屏 障。 • 3．代谢与排泄 几乎全部以原形经肾小球滤过排出，除奈替 米星外，均不被肾小管重吸收，尿液中浓度极高，t1/2约为 2~3h，肾衰患者可延长20~30倍以上，应酌情降低剂量或延 长服药间隔。
抑制蛋白质合成环节
1）抑制 30S和 70S始动复合物形成 白质合成始动阶段 抑制蛋
2）与30S亚基上的靶蛋白结合，错译密码，诱导 错误匹配 合成异常、无功能的蛋白质
3）阻止终止密码子与核蛋白体结合 肽链不能释放 4）阻止70S核糖体解离 核糖体耗竭
9
已合成
氨基糖苷类抗生素的共性
【耐药性】
1．产生修饰氨基糖苷类的钝化酶 包括乙酰化酶、腺苷 酰化酶和磷酸化酶，可通过磷酰化、腺苷酰化或乙酰化氨 基糖苷类的氨基或羟基而使抗生素失活。 2．细胞膜通透性改变或细胞内转运异常 是产生自发耐 药的主要因素。某些细菌（如铜绿假单胞菌）细胞膜存在 多药耐药主动泵出系统，具有输出多种氨基糖苷类抗生素 的活性，使药物的外排增多。G-菌固有的耐药性主要通过 促进药物外排发挥作用。 3．靶位的修饰 氨基糖苷类的结合点在核糖体30S亚基上， 耐药基因的突变使核糖体靶位点改变，使药物不能与30S 亚基结合而导致耐药。
庆大霉素（gentamicin）
氨基糖苷类中治疗G－杆菌感染首选药
临床应用
合用β -内酰胺类——严重G－杆菌感染/病因未明的 G－杆菌混合感染，肠球菌、G－杆菌或铜绿假单胞菌 所致心内膜炎; 合用羧苄西林——铜绿假单胞菌感染； 口服用于肠道感染或肠道术前准备； 眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染；
第四十一章
氨基糖苷类抗生素
第一节 氨基糖苷类抗生素
由氨基醇环与氨基糖分子组成-配糖链=苷
2
药物分类
1. 天然来源 来自链霉菌：链霉素、卡那霉素、妥布 霉素、大观霉素、新霉素等
来自小单孢菌：庆大霉素、西索米星、 小诺霉素、阿司米星等； 2. 人工半合成：阿米卡星、奈替米星、 卡那霉素B等
3
主要特点
•
2、肾毒性 – 损害近曲小管上皮细胞（多不影响肾小球 ），引起血尿、蛋白尿、管型尿、肾小球 过滤减少，严重者可发生氮质血症及无尿 等。
–轻：肾小管肿胀 –重：蛋白尿、管型尿、血尿
• 预防
1、定期进行肾功能检查 P387 2、肾脏功能损害者慎用、禁用 3、避免合用增加肾毒性药物（头孢菌素类、 万古霉素、多黏菌素、两性霉素B等）
– 可引起 心肌抑制、血压下降、 肢体瘫痪、 呼 吸衰竭 – 与剂量及给药途径有关。 其机制是： Ach 的释放需 Ca2+ 的参与。此类 药物能与突触前膜上“钙结合部位”结合， 从而阻止Ach释放，导致神经肌肉阻断。 – 用钙剂和新斯的明治疗。
4、过敏反应
– 嗜酸粒细胞增多，各种皮疹、发热和过敏性 休克等。 – 链霉素 严重的过敏性休克，必需皮试
11
【临床应用】
氨基糖苷类抗生素的共性
主要用于敏感需氧G-杆菌所致的严重感染，其中链霉素、卡那 霉素可用于结核病的治疗。 1．敏感需氧G-杆菌所致的全身感染 如呼吸道感染、泌尿道感 染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染及骨关节 感染等。针对G-杆菌引起的败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染， 需联合应用广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素及氟喹诺酮类 等。 2．联合用药治疗G+菌的感染 对于肠球菌属或草绿色链球菌所 致心内膜炎以及金黄色葡萄球菌与表皮葡萄球菌所致败血症、 心内膜炎等严重感染，常与耐酶青霉素、利福平或万古霉素合 用。 3．局部用药 4. 结核：链霉素、卡那霉素
肾细胞损伤机制：
该类药物主要经肾排泄， 尿药浓度高，并在肾蓄积， 导致肾小管，尤其是近曲 小管上皮细胞溶酶体肿胀、 破裂，线粒体的损害，干 扰钙调节转运过程，轻则 引起肾小管肿胀，重则产 生急性坏死。
药物
吞饮 溶酶体 肾皮质、髓质细胞
积聚
溶酶体 Ca2+ 线粒体
细胞肿胀、坏死
3、神经肌肉阻断作用
5
杀菌特点
氨基糖苷类抗生素为静止期杀菌剂。 杀菌特点： ①抗菌谱广，抗菌活性强，特别是对需氧G-杆菌的抗菌活 性显著强于其他类药物。部分药品具有抗结核杆菌作用， 但对厌氧菌无效； ②其杀菌速率和杀菌时程为浓度依赖性； ③PAE较长，且PAE持续时间呈浓度依赖性；
④具有初次接触效应（FEE），即细菌首次接触氨基糖苷 类抗生素时，即被迅速杀死，未被杀死的细菌再次或多次 接触同种抗生素，其敏感性明显降低； ⑤在碱性环境中抗菌活性增强。
21
第二节 多黏菌素类
代表药物： 多黏菌素B（polymyxin B） 多黏菌素E（polymyxin E）