・临床合理用药・氨基糖苷类抗生素及耳毒性药物的临床应用胡仪吉 一、背景材料我国有听力语言障碍的残疾人1770万,其中聋哑儿有600万,7岁以下的聋儿可达80万,由于药物、遗传、感染、疾病、环境噪声污染、意外事故等原因,每年约新生聋儿3万余名。
为有效开展聋儿康复和预防工作,1988年聋儿康复工作作为一项抢救性工程列入国家计划,开始系统实施。
1999年卫生部颁布了“常用耳毒性药物临床使用规范”,规定了30种耳毒性药物的使用标准,指导医生正确、规范地使用,减少和避免听力语言残疾的发生。
1999年2月29日,卫生部、教育部、民政部等十部门根据政协委员在政协第九届一次会议提出的“关于建议确立爱耳日宣传活动”的提案,认真进行调查论证,决定确立每年3月3日为全国爱耳日。
2000年3月3日第1次全国爱耳日的主题:“预防耳毒性药物致聋”。
二、总论氨基糖苷类(Aminoglycosides)是由微生物产生或经半合成制取的一类由氨基糖(或中性糖)与氨基环醇的苷键相结合易溶于水的碱性抗生素。
按照其来源可分为两类:1.由链霉素(S treptomyces)产生的抗生素(其药物名词结尾用mycin):(1)链霉素类:包括链霉素与双氢链霉素(后者已停用);(2)新霉素类:包括新霉素、巴龙霉素、利维霉素(里比霉素);(3)卡那霉素类:包括卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素;以及半合品双去氧卡那霉素(地贝卡星)和丁胺卡那霉素(阿米卡星);(4)核糖霉素(即威他霉素)2.由小单孢菌(Microm onosporae)产生的抗生素(其药物名词结尾用micin)包括:(1)庆大霉素;(2)西梭霉素(西索米星)以及半合成品奈替霉素(奈替米星、乙基西梭霉素);(3)小诺霉素(沙加霉素)等。
三、氨基糖苷类抗生素的共同特点1.水溶性好,性质稳定。
2.抗菌谱广,对葡萄球菌属、需氧革兰氏阴性菌均具良好抗菌活性,某些药物对结核分支杆菌及其他分支杆菌属亦有作用。
3.其作用机制主要为抑制细菌合成蛋白质。
4.细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药。
5.血清蛋白结合率低,大多低于10%。
6.胃肠道吸收差,肌注后大部分经肾脏以原型排出。
7.具有不同程度肾毒性和耳毒性(包括前庭功能损害或听力损害)并可有神经肌肉接头的阻滞作用。
四、氨基糖苷类作用机制其抗菌作用是阻碍细菌蛋白质合成。
1.起始阶段,抑制70s始动复合物的形成。
2.选择性地与30s亚基上靶蛋白结合(如P10),使mRNA上的密码错译,导致异常的无功能的蛋白质合成。
3.阻碍终止因子(R)与核蛋白体A位结合,使已合成的肽链不能释放并阻止70s核蛋白体的解离,最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。
4.通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损使胞膜通透性增加,细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏,从而导致细菌死亡。
所以,氨基糖苷类又有杀菌药特点,但它对静止期细菌有较强作用,与β2内酰胺类区别。
五、常见氨基糖苷类的药代动力学常见的氨基糖苷类药物的药代动力学指标见表1。
表1 常见的氨基糖苷类药物的药代动力学指标[1]抗生素IM.血药浓度达峰时间(h)t1/2(h)正常无尿24h尿排出(%)蛋白结合率(%)链霉素0.5～1.5 2.0～3.050～1108035庆大霉素0.75～1.0 1.7～2.348～7270～80<10妥布霉素0.33～0.75 2.0～2.856～6080～90<10卡那霉素0.75～1.0 2.1～2.460～9084～900丁胺卡那霉素0.75～2.0 2.2～2.556～15081～98 4.0西梭霉素0.75～1.0 2.0～2.335～3785～870奈替霉素0.5～1.0 2.233 80～90<10 注:6～22d的新生儿半衰期(t1/2)可长达6h,而在早产婴儿由于肾发育不完善,其半衰期可延长至18h。
氨基糖苷类抗生素对葡萄球菌和革兰阴性杆菌常有1～3h或更长的抗生素后效应(P ost2antibiotic effect)。
作者单位:100045首都医科大学附属北京儿童医院 六、氨基糖苷类的耐药性20世纪80年代以来,据报道肠杆菌科细菌对庆大的耐药性逐渐增加,达20%～40%,绿脓杆菌的耐药率达40%～50%,其他假单胞菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌属等均在50%以上,金葡菌耐药达60%以上,而且各类氨基糖苷类药物之间有很大程度的交叉耐药。
七、氨基糖苷类药物耐药机制1.钝化酶的作用:如乙酰化酶(AAC)、磷酸化酶、腺苷化酶(AAD),能将氨基糖苷类抗生素的游离氨基乙酰化,将游离羟基磷酸化、核苷化,使药物不易进入细菌内,也不易与细菌内靶位(核糖体30s亚基)结合,从而失去抑制蛋白质合成的能力。
目前已发现的氨基糖苷类抗生素钝化酶在20种以上。
2.核糖体结构改变:编码核糖体蛋白质的基因突变导致核糖体结构改变,从而阻止细菌与抗生素的结合。
3.膜渗透性的改变:基因突变导致膜的不可渗透性而影响能量转换,从而减少氨基糖苷类抗生素的吸收,导致大多数氨基糖苷类抗生素低浓度交叉耐药。
八、氨基糖苷类抗生素常用剂量及血药浓度氨基糖苷类抗生素常用剂量及血药浓度见表2。
表2 氨基糖苷类抗生素常用剂量及血药浓度[2]抗生素名称常用剂量治疗血清水平(mg/ml)中毒时血清水平(mg/ml)链霉素1g/d[20～30mg/(kg・d)]2550庆大霉素5mg/(kg・d)4 ～1012卡那霉素1g/d[20～30mg/(kg・d)]8 ～1635丁胺卡那霉素15mg/(kg・d)8 ～1635妥布霉素5mg/(kg・d)4 ～812奈替霉素3～6mg/(kg・d)0.5～1016新霉素口服≯100mg/(kg・d)(术前)5 ～1010九、氨基糖苷类药物的临床应用及评价氨基糖苷类最常用于需氧革兰阴性杆菌所致严重感染。
国内最常用者为庆大霉素,其他为卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素;链霉素、奈替霉素、核糖霉素等均较少用。
由于庆大霉素在临床上疗效较好,且价格便宜,1980年被WHO推荐应用在ARI防治规划中,重症肺炎和极重症肺炎时作为和青霉素联合用药,在第三世界及社会经济不发达地区广泛应用(表3)。
但由于庆大霉素有广泛、价廉以及不需做皮试的特点,故在我国基层卫生机构被许多临床医生过多应用,不但造成许多肠杆菌科细菌及假单胞菌属、不动杆菌属等耐药菌珠日益增多,而且造成耳毒性后遗症也越来越多,但细菌对丁胺卡那霉素仍多数敏感。
十、氨基糖苷类的毒副作用所有氨基糖苷类抗生素均能引起可逆或不可逆的前庭、耳蜗及肾脏的毒性损害,这些副作用对人的危害甚大,也限制了此类药物的临床应用(表3)。
1.耳毒性:使用任何一种氨基糖苷类抗生素均可导致前庭及听觉功能的损伤。
血浆内的药物可弥散到内耳的内淋巴液及外淋巴液中,使前庭器内及耳蜗内感觉毛细胞发生退行性变性和永久性听力丧失。
这类毒性作用是随药物剂量及用药时间而变化的,一旦进展到听力丧失即使停药也不能恢复。
表3 氨基糖苷类全身给药后毒性反应的相对频数[3]抗生素耳蜗前庭器肾脏链霉素++++++++双氢链霉素++++++++新霉素++++++++++卡那霉素+++++++庆大霉素++++++妥布霉素+++丁胺卡那霉素+++++++奈替霉素3+++紫罗霉素3++++++ 3神经肌肉阻滞作用大于妥布霉素(动物实验)耳蜗毒性的早期症状是高音调的耳鸣,甚至在停药后仍持续数日至两周,但这阶段的损害仍是可逆的。
前庭毒性作用的临床症状是持续1～2d的头痛,继之以迷路功能损害,表现为恶心,呕吐及平衡功能失调,闭目时坐、立困难,眼聚焦及阅读发生障碍,直至共济失调。
停药后这些症状可存在12～18个月后逐渐消失,但大部分患者有不同程度的后遗症。
致前庭功能失调:多见于卡那霉素、链霉素、庆大霉素致耳蜗神经损害:多见于卡那霉素、丁胺卡那霉素2.肾毒性:接受氨基糖苷类抗生素连续几天以上的人约8%～26%会发生不同程度的、可逆的肾脏损害。
主要原因是药物在肾脏的蓄积以及对肾近曲小管细胞的亲合性。
可出现蛋白尿、管型尿,继而出现红细胞、尿量减少或增多,进而发生肾功能减退、氮质血症等。
肾毒性的大小次序为卡那霉素/西索霉素>庆大霉素/丁胺卡那霉素>妥布霉素>链霉素。
虽然大量证据表明氨基糖苷类引起的肾功能减退一般为可逆的,但是由于引起肾脏的药物排除功能减弱而增强了耳毒性,这一点要引起足够的重视。
3.神经肌肉阻滞:本类药物具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱和结合钙离子作用,能引起心肌抑制、呼吸衰竭等。
这类反应以链霉素和卡那霉素较多发生,其他品种也偶见。
患者原有肌无力症或对接受过肌肉松弛药者更易发生。
4.其他:其他不良反应也有血象变化、肝酶增高、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等。
口服药物可引起脂肪性腹泻、菌群失调和二重感染等。
与所有抗菌药物一样,氨基糖苷类药物也可引起过敏反应,包括过敏性休克、皮疹、荨麻疹、药热、粒细胞减少、溶血性贫血等,但比较少见。
十一、氨基糖苷类抗生素耳毒性的可能机制1.选择性内耳毛细胞中毒学说:全身或局部用药,药物均可达内耳淋巴液,高浓度药物蓄积可使内耳感觉毛细胞中毒受损。
而肾脏损害,则此类药物自内耳液排出更加缓慢而加重中毒。
2.单一通路屏障学说:血迷路屏障是保证内耳特殊功能所必需的重要系统,而高度的耳毒性药物蓄积于内耳淋巴液中,就损害此屏障,导致毛细胞损害。
3.抑制蛋白合成学说:耳毒性的生化机制是蛋白质合成障碍,毛细胞内出现错码的蛋白分子,因而使毛细胞发生损害,又称蛋白质错构学说。
4.变态反应学说:认为耳毒性的产生主要是机体敏感性和过敏反应所致,其次才是药物过量所致中毒反应。
有人认为这种个体差异和易感性常表现有家族遗传性。
有研究表明,这类患者及其母系亲属的线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)第1555碱基的腺嘌呤A被鸟嘌呤G所替代,即存在mtDNA A2 G等突变,因而这些患者即使用常规剂量或极小剂量的氨基糖苷类药物即可发生耳毒性反应。
5.干扰细胞代谢学说:耳毒性药物可作用于ATP酶系统,使之内耳淋巴液离子含量改变(钾离子减少、钠离子增多),因而损害内耳结构,造成功能障碍。
十二、药物相互作用对耳毒性的影响1.与强利尿药(如呋喃苯胺酸、利尿酸等)联合应用可加强耳毒性。
2.与其他耳毒性的药物(如红霉素等)联合应用可加强耳毒性。
3.与有肾毒性药物(如头孢菌素类)联合应用可加强耳毒性。
4.与肌松剂或有此种作用的药物(如安定等)合用,可使神经2肌肉阻滞作用加强。
5.本类药与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等)联合应用,抗菌效能可能增强,但毒性也相应增强。
6.青霉素与氨基糖苷类药物联合应用可对耐药肺炎球菌、草绿色链球菌及部分肠球菌有效。
WH O推荐用于小儿ARI防治中重症肺炎。