肺癌的靶向治疗进展北京协和医院呼吸内科 李龙芸 葛 楠肺癌已成为发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。

2006年报告，每年全世界新增肺癌病例达130万，每年死亡病例为120万。

我国肺癌病死率在城市已居肿瘤死亡首位，达60万。

尤其青年和女性人群发病率和死亡率迅速增长。

预计2025年肺癌每年死亡数将达100万。

非小细胞肺癌约占肺癌的80%以上，多数患者确诊时已属晚期，因此化疗仍是肺癌的主要治疗方法。

但化疗后一般生存期仅8～10个月，5年存活率仅10%～15%。

以铂为基础的联合化疗失败后，再次治疗的一般生存期仅5～7个月。

为提高疗效，肺癌多学科综合治疗模式将是21世纪肺癌治疗的方向，为提高治愈率，延长生存期，保障患者生存质量，必须根据肺癌的组织学类型、分期、个体生活状态、分子生物学特性等制定最佳治疗方案，并希望涌现更多的新药，但10年来化疗的疗效并未获得突破性进展。

靶向治疗的建立，为肺癌病人新生获得了新的希望。

21世纪分子靶向治疗(molecular targeted therapy)已取得了飞跃的进展，对癌症的治疗已能针对其特异分子变化进行靶的治疗，减少了对正常细胞的毒副作用。

复发期病人一般状况随着多种化疗的进行会不断恶化，为了改善病人的临床症状，提高生活质量，延长生存时间，迫切需要有新的有效的治疗措施。

许多新的靶向性治疗的研究将为晚期NSCLC的治疗提供新的治疗途径。

一、 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物(表1)(一) 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib、ZD1839、Iressa)已成为复发性晚期NSCLC 治疗中的热点。

因NSCLC中EGFR表达率高达30%～80%。

EGFR是一种糖蛋白受体，为原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表达产物，定位于细胞膜上，配体与受体的胞外部分结合后，受体胞内部分的酪氨酸残基即磷酸化，使EGFR激活，进一步活化ras，将表面细胞信号转至细胞核内，介导DNA合成及细胞增殖，导致肿瘤细胞增殖和血管生成，细胞周期G1→S期失控。

其他大量信息也可通过本通路转导，使肿瘤发生转移，化疗疗效不佳，复发率高，存活期短。

因此EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TKI)是肿瘤治疗的重要靶分子。

吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、肿瘤侵袭及转移等。

FDA批准吉非替尼作为NSCLC新型靶向治疗药物。

参加临床试验中的病人均为晚期NSCLC病人，并对标准化、放疗和激素治疗无效及预后甚差。

IDEAL-1，IDEAL-2的试验结果证实，吉非替尼250mg1次/日，口服，对晚期NSCLC 的有效率为12%～18.4%。

中位生存期6.5～6.56个月。

病人症状有明显改善。

在CR+PR患者中症状改善为69.2%，SD患者中为70%，PD中为11.8%。

女性疗效优于男性，分别为19%及3%。

腺癌的有效率为13%，其中肺泡癌有效率达25%～35%。

非吸烟者疗效也较好。

副作用主要为皮疹和腹泻。

3～4度不良反应占7%，因药物相关副作用停药者＜2%。

吉非替尼在中国临床注册的临床试验中，显示对曾接受化学治疗失败者接受吉非替尼治疗有效率27%，中位生存期11.1月，安全性良好，国际多中心INTEREST Ⅲ期临床研究比较了吉非替尼与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发、转移的NSCLC疗效，参加研究患者达1466例，其中21%为亚裔人群，主要终点：总生存期两组相似，分别为7.6月及8个月，1年存活率32%及34%，证实了吉非替尼和化疗药物多西他赛疗效相当，但药物安全性和生活质量改善方面吉非替尼显著优于多西他赛，且病人总的治疗费用也明显低下，再次确定了吉非替尼是晚期NSCLC二线标准治疗方案。

并可适用于各种类型NSCLC患者，包括男性患者、吸烟和鳞癌者。

表1新的靶向治疗药物靶点药物EGFR抑制剂EGFR erlotinib(厄罗替尼)(Ⅲ)gefitinib(吉非替尼、ZD1839)(Ⅲ)cetuximab(Erbitux MoAbs,西妥昔单抗)Her-2 trastuzumab(曲妥珠单抗)(Ⅱ)EGFR+Her-2 BIBW2992(TOVOK)EGFR+Her-2+VEGFR2 XL647Angiogenesis抑制剂VEGF bevacizumab(贝伐单抗)(Ⅲ)thalidomide(沙利度胺)(Ⅲ)vandetanib(范得他尼、ZD6474、ZACTIMA)(Ⅲ)cediranib(Recentin, AZD2171) (Ⅲ)axitinib(艾斯替尼、AG-013736)(Ⅲ)Unclear endostatin(血管内皮抑制素)(Ⅲ)MMP(基质性金属蛋白酶抑制剂) prinomastat(司立马司他)(Ⅲ)诱导细胞凋亡Bc1-2 oblimersen (G3139、奥利默森纳)(Ⅰ,Ⅱ)ABT-263(Ⅰ,Ⅱ)AT-101(Ⅱ)XIAP AEG35156(Ⅰ)Survivin ISIS23722(Ⅰ)(Ⅱ)Src抑制剂 dasatinib(BMS354825)AZD0530(Ⅱ)其它Protein farnesylation lonafarnib (Ⅲ)Proteosome bortezomib(Ⅲ)B-raf sorafenib(索拉非尼、BAY43-9006)(Ⅱ)sunitinib(苏坦特、SU11248、SUTENT)(Ⅱ)m-TOR temsirolimus(CCI-779、Torisel)(Ⅱ)RXR bexarotene(Ⅲ)Vaccine L-BLP25(Ⅲ)MoAb-toxin fusionTLK 286(谷胱甘肽类似物) (Ⅲ)Retinoids(视黄类似物) Bexarotene(Ⅱ、Ⅲ)胰岛素样生长因子1受体CP751871(Ⅱ)(IGF-IR)Hedgehog(Hh) GDC-0449(Ⅱ)吉非替尼能否作为NSCLC特选人群(不吸烟或少吸烟、腺癌及晚期NSCLS)的一线治疗？目前还不能回答，尚需等待IPASS的研究结果。

目前研究已显示吉非替尼的有效率与EGFR的表达水平无关。

EGFR-TKI结构域突变、HER2(+)、磷酸化表皮生长因子受体(P-EGFR)活性可能有关。

Haber等对119例NSCLC进行了EGFR18、19、21外显子突变检测，显示突变率为13%，其中日本人突变率26%、美国人2%、腺癌突变率21%、非腺癌2%、男性突变率9%、女性20%。

日本女性腺癌突变率57%，有效人群突变率93%，无效人群为0。

北京协和医院对76例肺癌病人的手术石蜡标本进行了测序，EGFR点突变为33.3%，其中腺癌48.6%，鳞癌5.3%。

行基因点突变检测的22例应用吉非替尼治疗，7例PR均有点突变，8例PD均无点突变，7例SD中有3例点突变。

P-EGFR阳性率为29.3%，其中腺癌阳性率36.7%，鳞癌为9.1%，10例临床有效病人中7例P-EGFR阳性，12例无效病人中，仅1例阳性，因此值得探讨基因突变及有关酶的改变，为靶向治疗提出一个有效的治疗指南。

Gumerlak报道SWOG进行的SO126Ⅱ期临床试验，显示吸烟的肺泡癌患者，肿瘤组织常有K-RAS突变，致使吉非替尼疗效差。

当由EGFR点突变或缺失，无K-RAS突变，病人能得到好的疗效。

(二) 厄罗替尼厄罗替尼(Erlotinib、OSI-774、Tarceva TM)厄罗替尼为喹唑啉胺，口服后约60%吸收，与食物同服生物利用度达100%，半衰期为36小时，主要通过CYP3A4代谢清除。

它是另一种口服小分子酪氨酸激酶抑制，对HER1/EGFR有高度的选择性抑制作用，对其他相关受体或细胞质中的酪氨酸激酶的抑制作用很小。

在共表达HER2/HER3的细胞株，也可以抑制HER2/HER3信号通路介导的细胞生长。

临床前研究显示，厄罗替尼对包括NSCLC在内的多种实体肿瘤有较强的抑制作用。

BR21研究显示厄罗替尼用于既往已化学治疗失败的NSCLC病人，中位生存期6.7个月，安慰剂中位期4.7个月，P＜0.001。

一年生存率分别为31.2%及21.5%。

无疾病进展生存期分别为9.9周，及7.9周(P＜0.001)，肿瘤缓解率8.9%及＜2%，疾病稳定率分别为35%及27%。

肿瘤细胞在治疗过程中，EGFR表达上调诱导的耐药可以增强肿瘤细胞对厄罗替尼的敏感性。

和吉非替尼相似，副作用较轻，均为1～2度，主要为皮疹和腹泻。

皮疹程度可能与药物疗效相关和生存期有关。

有可能根据皮疹轻重调整药物剂量，从而获得较好的抗肿瘤效果。

约19%病人需调整剂量，5%病人停止治疗。

已被FDA批准为NSCLC二线药物。

厄罗替尼的Ⅲ期临床试验显示一线标准化疗+厄罗替尼并不能增加生存的益处，仅对从不吸烟的病人可能存在益处。

2005年Tsao等报告应用免疫组化及FISH等方法发现NSCLC病人肿瘤组织伴有EGFR蛋白表达者，在生存方面有很大的益处，当EGFR有扩增，疗效将好于EGFR突变或缺失者。

TRUST为最近的一项大规模全球开放性临床试验，至2007年6月已有6181例NSCLC参加试验，其中亚裔人占19%，据目前报告，亚洲国家和地区的整体疾病控制率达71%～86%，中位总生存期达到了7.5个月。

中国组入选病例达520例，总体疾病控制率79%，CR+PR 31%，SD 48%，中位PFS 5.65个月，安全性及耐受性良好。

(三) 西妥昔单抗西妥昔单抗(爱必妥、Erbitux、Cetuximab、C225)是EGFR的单克隆抗体，其与细胞表面的EGFR结合后，可阻止肿瘤细胞生长。

西妥昔单抗为抗EGFR的单克隆抗体，能特异性地与EGFR高亲和力结合，从而阻止表皮生长因子(EGFR)、转移生长因子-α(TGF-α)与EGFR结合，抑制肿瘤细胞增殖。

Paul报告Ⅱ期临床试验：①西妥昔单抗+DDP+NVB，有效率53.3%；②西妥昔单抗+吉西他滨+CBP，PR 28.6%，SD 60%，疾病控制率(DC)包括(CR、PR和SD)，为88.6%；③西妥昔单抗+紫杉醇+CBP，PR29%，SD 35.5%，DC 64.5%，中位生存期472天；上述病人均为ⅢB/Ⅳ期的一线治疗者，且EGFR为阳性者。

复发或耐药的NSCLC应用西妥昔单抗(首次400mg/m2)，以后维持剂量为250mg/m2，每周1次)+多西他赛(75mg/m2，每周1次)，CR 1.9%，PR 20.4%，SD 33.3%，DC 55.6%。

毒性反应主要为痤疮、感染及疲劳，少数病人发生过敏反应，甚至停止治疗，总的病人对此药的耐受性较好。