Tacrolimus
•肾毒性 •神经毒性 •高血压 •高血糖 •胃肠毒性
MMF
• 血细胞减少 • 胃肠毒性
Sirolimus
• 高血脂 • 血细胞减少 • 胃肠毒性
感 染？
疗效
免疫干预治疗
副作用
肿 瘤？ 中 毒？
免疫 系统
浙医一院肾病治疗感染情况

2005年-2008年160例肾病患者接受MMF+PRED治疗 MMF剂量1.125±0.226g/天 肺部感染发生率18.75%(30/160) 平均感染时间58.8±22.2天（28-90天）
肾病病人预防感染？
• • • •
合理的免疫抑制剂剂量？ 免疫抑制程度的监控 敏感的感染标志的探索 特异性感染的预防治疗： SMZco？ 更昔洛韦？ 灭滴灵？
移植患者感染疾病监测策略
AST ID Working Group on Infectious DiseaseMonitoring American Journal of Transplantation 2006; 6: 262–274
静止的 树突细胞 树突细胞 成熟 T细胞激活 T细胞增生
信号 2:
共刺激因子
信号 3:
IL-2R IL-15R T细胞 生长因子
信号1:
MHC/多肽被T细胞受体 ( TCR)识别 Adapted with permission from Professor Dr. Walter Land and M. Schneeberger, University of Munich, Germany.
CsA与FK506作用机制
CsA
FK506
Sirolimus作用机制
Siro
FK506
MMF作用机制
免疫抑制剂分类1
第一代 第二代 第三代 第四代 糖皮质激素，环磷酰胺，硫唑嘌呤 环孢素，他克莫司 霉酚酸酯，来氟米特，西罗莫司 Anti-IL2-R， FTY720 ， Anti-CD40，Anti-CD40L， Anti-CD80/CD86…
注意免疫抑制效果的监测
白细胞表型与功能可以预测免疫抑制后感染
白细胞表型与功能（LPF）： 5种外周血白细胞的表型和功能指标
① ② ③ ④ ⑤ CD4计数 PHA刺激后淋巴细胞增殖能力 血清IG浓度 中性粒细胞吞噬功能 中性粒细胞氧自由基生成
Nephrol Dial Transplant (2005) 20: 2226–2230
免疫抑制剂治疗与感染并发症的控制
－－－－－以狼疮性肾炎为例
浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心 浙医一院北仑分院 北仑区人民医院肾内血液净化中心 何 强
LN的发病机制

循环及局部产生的免疫复合物在肾小球基底膜上沉积 炎症细胞（单核、淋巴、中性粒细胞）浸润及损害 补体系统激活 各种细胞因子、趋化因子、粘附分子参与其中
重症肺部感染
免疫抑制剂 ？
肾病
感染
减少剂量 联合应用 感染预防
？
经验
免疫抑制剂
肾移植
感染
控制
肾移植术后感染并发症发生的时间特点
肾移植术后(月)
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1
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3
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12
细菌 真菌 |___| 单纯疱疹V 呼吸道轮状V
|_______|
带状疱疹V,BKV |______________________________| 细 菌（TB）
移植术后天数(d)
移植术后天数(d)
Wu jianyong, et al. transplantation 2004;78:713
急性排斥和肺部感染发生率比较
常规剂量组 n=104 低剂量组 n=96
急性排斥发生率 （%） 17.3 19.8
肺部感染发生率（%） 轻度 重度 15.4 6.3
P<0.01
免疫抑制剂的作用位点
静止的 DC
MMF Steroids
T细胞增殖
DC 成熟
T细胞激活
MMF MMF Rapa
信号 2:
共刺激因子
B7 CD40 MHC CD28 CD40L TCR
信号 3:
IL-2R IL-15 T细胞 生长因子
Rapa
信号1:
MHC/多肽被T细胞受体 ( TCR)识别
CsA FK506 OKT3
MMF与CYC相比感染率下降
NDT (2007) 22: 1933–1942
MMF 治疗重症LN的META分析 2
Rheumatology 2009;48:944–952
LEF治疗DPLN

(A组) 口服来氟米特 (B组) 静点环磷酰胺 (C组) 3个月前接受过免 疫抑制剂和激素治疗后复 发者也给予来氟米特
25.0 5.2
Wu jianyong, et al. transplantation 2004;78:713
肾病病人预防感染？
• • • •
合理的免疫抑制剂剂量？ 免疫抑制程度的监控 敏感的感染标志的探索 特异性感染的预防治疗： SMZco？ 更昔洛韦？ 灭滴灵？
注意免疫抑制效果的监测
两组间免疫抑制剂剂量比较
图2 环孢素用量(mg﹒kg-1﹒d-1)
图1 强的松用量比较
环孢素剂量(mg﹒kg-1﹒d-1)
50
6 5 4 3 2 1 0 0 14 28 60 90 180
强的松剂量(mg/d)
40 30 20 10 0 0 14 28 60
常规剂量组 低剂量组
常规剂量组 低剂量组
J Am Soc Nephrol 20: 901–911, 2009
LN的多靶点治疗
J Am Soc Nephrol 19: 2001–2010, 2008.
CD20单克隆抗体在LN中的应用
Group 1, (rituximab group); rituximab 1000 mg*2 Group 2, (combination rituximab with cyclophosphamide group) ： rituximab 1000 mg*2 +IV cyclophosphamide infusions of 750 mg.
90
180
移植术后天数(d)
移植术的后天数(d)
图3 环孢素浓度比较
500
图4 骁悉用量 2
环孢素浓度(ng/dl)
400 300 200 100 0 0 14 28 60 90 180
骁悉用量(g/d)
1.5 1 0.5 0 0 14 28 60 90 180
常规剂量组 低剂量组
常规剂量组 低剂量组
免疫抑制剂分类2



皮质激素类：强的松（龙）、甲基强的松龙 抑制核酸代谢类或细胞分裂药 非选择性细胞毒药物：Aza、CTX、雷公藤？ 淋巴细胞选择性：MMF、 来氟米特（LEF） 钙调磷酸酶抑制剂 CsA、FK506 其他： Sirolimus 、 Anti-CD20
T 细胞活化过程
• • • •
合理的免疫抑制剂剂量？ 免疫抑制程度的监控 敏感的感染标志的探索 特异性感染的预防治疗： SMZco？ 更昔洛韦？ 灭滴灵？
合理的免疫抑制剂剂量？
常规（标准）剂量 ￬ 按体重或体表面积调整的剂量 ￬ 药物代谢动力学 按药物浓度调整的剂量 ￬ 药效动力学 按药物效果调整的剂量
NAPDH IL2 IL10 MLR ……

64例原位肝移植研究表明每日监测PCT 可以提供肝 移植早期感染预警的有效信息
Prieto B, Clin Chem Lab Med. 2008;46(5):660-6
脂多糖结合蛋白(LBP)-细菌感染标志？

在细菌感染，卡氏肺合并细菌或霉菌或病毒双重 感染时，血清LBP的水平明显增高，可以作为可靠 的感染标志物区别排异、CMV感染和细菌感染
|_________________|
卡氏肺孢子虫
|____________________|
CMV |________________|
浙医一院肾移植感染防治回顾性分析

1988年1月-2007年6月， 2254例肾脏移植包括27例二次移植， 13例活体移植 87例失访 平均随访时间70.3±49.1 月 根据免疫抑制剂方案和剂量分组 Group 1(n=807,1988.1-1999.6)：CNI+AZA+PRED Group 2(n=221,1999.7-2000.12):CNI+MMF+PRED Group 3(n=1226,2001.1-2007.6):减低剂量 CNI+MMF+PRED和感染预防方案
Daclizumab Basiliximab
MMF 与 DPLN
N Engl J Med 2000;343:1156-62.
MMF 治疗 DPLN的维持治疗
Hale Waihona Puke N Engl J Med 2004;350:971-80.
MMF 治疗重症LN的META分析1
MMF与CYC相比诱导期完全缓解率增加
MMF与AZA相比维持期疗效相当



轻度肺部感染 18例 肺部感染 30例 重度肺部感染 12例 死亡 2例 机械通气 3例 存活 1例 SLE IgA 膜性 紫癜 膜增

未机械通气 9例
4例 4例 2例 1例 1例
三联 7例 12例重症感染 二联 4例 未用 1例
三联：更昔洛韦+SMZco+抗真菌； 二联：更昔洛韦+SMZco或SMZco+抗真菌或更昔洛韦+抗真菌； 未用：指未用此3类药物； 所有12例均应用抗细菌药物。