– 为精神病的化学治疗开辟了新的领域
N
10N 1
Cl
2
. HCl
6
5S
教学ppt
14
教学ppt
15
教学ppt
16
精神病的治疗
• 1917 • 1922 • 1927 • 1936 • 1936 • 1949 • 1952
疟疾治疗 睡眠治疗 胰岛素休克治疗 精神外科治疗 电休克治疗 锂盐治疗 氯丙嗪
N N
19
理化性质
• 1，还原性 • 2, 鉴别反应
N
N
Cl
. HCl
S
教学ppt
20
还原性
• 苯并噻嗪母环，易氧化
H O
S
O
S
O
N
N
R
R
▪ 注射液 在日光作用下 变质，pH值下降 ▪ 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应
教学ppt
21
光化毒反应
H2O
HO
hv
S hv Cl +
Cl
N
R 日光
NO2
教学ppt
25
体内代谢
• 在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 • 体内代谢极 复杂
– 在尿中存在20多种代谢物 – 可检测的代谢物有100多种
• 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和
侧链的氧化等
教学ppt
26
代谢过程
HO
苯核羟化
H O 3SO
O S
N
Cl
H
O S
N
Cl
H
S
Npt
17
合成分析
S
Cl
N
吩 噻 嗪 的 合 成
N
教学ppt
18
合成路线
Cl
+ Cl
NH2 O
Cu 150.C, pH5~6
Cl
OH Ullmann
Fe
N
200.C Cl
H
O OH
S, I2 170.C
Cl
S
Cl
N
NaOH,
N
Cl
H
母核 + 侧链
S HCl
N
Cl
N
教学ppt
N H
S . HCl
酸盐
• 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-
10-propanamine
5S
2
Cl
N
10
. HCl N
教学ppt
10
复习指示氢
• -10H-
N NN H
1H-吡咯 2H-吡咯 3H-吡咯
教学ppt
11
三环类抗精神病药物
• 母环吩噻嗪的基本结构
– 两个苯环，并噻嗪环
N
Cl
OO S N
硫原子氧化
O
O
S
HO
S
N
N
Cl
S
N
Cl
N
S
O
N
Cl
教学ppt
NH2
侧链去N-甲基 N 侧链的氧化
H
OH N
S
N
Cl
27
临床应用
• 多方面的药理作用，安定作用较强 • 治疗精神分裂症和狂躁症
– 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等
N
N
Cl
. HCl
S
教学ppt
28
X-线衍射结构测定
Chlorpromazine和多巴胺的构象 能部分重叠
N
. HCl
N
S Cl
N
O N
OH
F
6
本节主要授课内容
• 1.盐酸氯丙嗪
Cl
▪ 2. 氯氮平
Cl
教学ppt
S . HCl
N
N
N N
N H
N
7
教学ppt
8
盐酸氯丙嗪
• Chlorpromazine Hydrochloride
冬 眠 Cl 灵
S . HCl
N
N
教学ppt
9
结构和命名
• N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐
10
NN
OH
教学ppt
35
Chlorpromazine的衍生物
美索达嗪
5S
2
S
N
10
O
N
教学ppt
36
教学ppt
37
奋乃静（Perphenazine）
过非那嗪
5S
2
Cl
N
10
NN
OH
教学ppt
38
氟奋乃静的长效药物
• 侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药 • 改变脂溶性，延长作用时间
– 供肌注 – 适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者
S
F
N
F
F
N
N OR
S
Cl
N
N
教学ppt
12
发现
• 在使用抗组织胺药异丙嗪的过程中，发现
– 具 镇静作用 – 并 能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间
N
10 N
1
Cl
2
. HCl
6
5S
N
10 N
1
Cl
2
. HCl
6
5S
教学ppt
13
发现
• 研究构效关系 • 发现Chlorpromazine（1952）具有很强
的抗精神失常作用
• 精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关
HO
NH2
HO
• 本类药物 能阻断中脑-边缘系统及中脑-
皮质通路的DA受体，减低DA功能
教学ppt
5
化学结构分类
• 1, 吩噻嗪类 • 2, 噻吨类（硫杂蒽类） • 3, 丁酰苯类 • 4, 二苯氮卓类 • 5, 其它类
10
Cl
5N
. HCl
N
教学ppt
S
Cl
32
Chlorpromazine的衍生物
乙酰丙嗪
5S
2 N
10 O
N
教学ppt
33
Chlorpromazine的衍生物
奋乃静
氟奋乃静
5S
2
Cl
N
10
NN
OH
2 CF3
5S N
10
NN
OH
教学ppt
34
Chlorpromazine的衍生物
三氟拉嗪
哌泊塞嗪
2 CF3
5S N
10
NN
N2 S
OO
5S N
S
Cl
N
R
用吸电子基团取代，如-CF3， 活性增加3-5倍。也可用 -COCH3、-SO2N(CH3)2。
硫原子可由-C-或-C-C、-C=C取代，仍具有抗精神活性。
此氮原子可用-C-替代仍保持药效。
侧链可以改变，如用哌嗪替代 -N(CH3)2形成新的类型，改变 油水分配系数，哌嗪上尚可取代。
教学ppt
Chlorpromazine
多巴胺
重叠的构象
教学ppt
29
2位的氯原子的作用
• 引起 分子 不对称性
– 抗精神病作用药物的重要的结构特征 • 侧链倾斜于 含氯原子的苯核
• 失去氯 无抗精神病作用
教学ppt
30
大脑的多巴通道
教学ppt
31
Chlorpromazine类的构效关系
氯原子是活性必要原子。
抗精神失常药分类
• 抗精神病药（本节） • 抗抑郁药 （4节） • 抗躁狂症 • 抗焦虑药
教学ppt 奥地利精神病医生弗洛伊德 2
抗精神病药
• 抗精神病药
– 不影响意识 – 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 – 激活精神，改善退缩、淡漠等症状
• 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药
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3
作用机制
+e -e
S
2
Cl
N
R
S N R
H2O S N R
Cl
+ 2HCl
蛋白质
O
过敏反应
S
H2O Cl
N
R
S
+ Cl
N
R
+ 2H+
S N R
教学ppt
22
用抗氧剂
• 注射液中加入抗氧剂可阻止变色
– 对氢醌 – 连二亚硫酸钠 – 亚硫酸氢钠 – 维生素C等
OH OH
N2a S2O4
HO OH
NaH3SO
HO
OO
OH
教学ppt
23
鉴别反应
• a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色
– 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色
H N
H N
+
S
O HO
S
O
教学ppt
24
鉴别反应
• b,与三氯化铁试液作用
– 显稳定的红色
• c, 苦味酸盐结晶
– （mp.175~179℃）
N
10N 1
Cl
O2N
2 .
6 5S
OH NO2