②若温度过高, 在生成酰氯时易发生酯基的水
解, 使生成的酰氯纯度不高, 从而影响下一步酯化 产品的收率和质量。

③在酯化时, 使用大量的丙酮作吡啶缚酸剂,
而丙酮对扑热息痛和产品的溶解度差, 导致贝诺酯 收率仅60%左右, 并且产品质量差, 生产上亦存在 危险性。
c)、合成路线三
COOH SO2Cl OCOMe DMF
COCl OCOMe NHCOMe
HO
COO OCOMe
NHCOMe
PEG 6000 醋酸正丁酯


该路线具有以下优点: ①在制备中间体乙酰水杨酰氯时, 加入DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度,且产品纯度高。 ②酯化一步加入PEG1000 作为相转移催化剂, 其操作简单、后处理方便, 缩短了反应时间, 能显 著提高反应的选择性和收率。得到质量和收率都 很高的贝诺酯。 ③酰化反应加入催化剂DMF可降低反应温度, 得酰氯质量好。 注：氯化时氯化亚砜兼做溶剂, 应过量并注意回收。
COOH HO OH ) NaOH NHCOMe 1 2) Ac2O
COO OCOMe
NHCOMe
(5) 4-(乙酰氨基苯基)-水杨酸，乙酰氯和三乙 胺在丙酮中回流，得到贝诺酯。
COO OH
NHCOMe AcCl Et3N,Me CO Me
COO OCOMe
NHCOMe
(6)乙酰水杨酸酐，对氨基苯酚和催化剂吡 啶混合搅拌反应，生成贝诺酯。
(1)阿司匹林和对乙酰氨基酚在含有三乙胺的 氯仿溶液中回流反应制得贝诺酯，产率88%。
OH COOH Et3N,HCCCl3 OCOCH3 NHCOMe COO OCOMe NHCOMe
(2) 阿司匹林和氯代甲酸乙酯在三乙胺的催 化下反应，生成酸酐，再与对乙酰氨基酚反 应得到贝诺酯。
O COOH Cl OCOCH3 O C OEt Et3N O C O C OMe
HO
NHCOMe
COO OCOMe
NHCOMe
(3)阿司匹林与氯化亚砜反应生成乙酰水杨酰 氯，再与对乙酰氨基酚在氢氧化钠水溶液中 反应得到贝诺酯。
COOH SO2Cl OCOCH3 OCOMe COCl
HO
NHCOMe
COO OCOMe
NHCOMe
(4)水杨酸与对乙酰氨基酚在溶剂中用氢氧化 钠中和，再与醋酐在70～100℃反应得到贝诺 酯，产率70%。
b)、合成路线二
COOH SO2Cl OCOMe OCOMe N COCl
HO 丙酮，NaOH
NHCOMe
COO OCOMe
NHCOMe

①此路线酰氯化过程中采用吡啶为催化剂, 但
此催化剂具有强烈的刺激性, 并且虽然吡啶可与酰 化试剂形成络合物而增加酰化活性, 但本路线采用 无水操作以防水解时, 其酰化活性明显下降;
a)、合成路线一
COOH SO2Cl OCOMe OCOMe COCl
HO NaOH
NHCOMe
COO OCOMe
NHCOMe

该路线操作简便，生产周期短， 但是在合成乙酰水杨酰氯时，由于分子中存在一 个不稳定的酯基，若温度过高，则生成酰氯时酯 基易水解，使得生成的乙酰水杨酰氯纯度不高， 从而影响后面酯化过程的收率和质量，使得贝诺 酯的总收率仅为53％。
OH CO O CO OCOMe OCOMe NHCOMe N COO OCOMe NHCOMe
(7) 水杨酸-对氨基苯酯，醋酐和催化剂吡啶 常温搅拌反应, 生成贝诺酯，产率80%。
COO OH COO
NH2 Ac2O H2O
COO OH NHCOMe
NHCOMe
Ac2O N
OCOMe
工业合成贝诺酯考虑原料价格和工艺水 平要求以及产率，路线主要有三种，一般 采用第三种。
贝诺酯合成工艺
COO OCOMe NHCOMe
COO OCOMe
NHCOMe



贝诺酯，又名扑炎痛、苯乐莱、解热安 化学名:2 - 乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，分 子式：C17H15NO5，分子量：313.31，是一种 很好的非甾体类消炎镇痛药，环氧酶抑制剂。 本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味；在 沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇 中微溶，在水中不溶；本品的熔点为177 ～181 ℃。 一般以阿司匹林(或水杨酸)、对乙酰氨基酚(或对 氨基酚)为原料合成贝诺酯，主要有以下几种方法
我国生产常用的工艺路线也是第三种，生产流程如 下：
阿司匹林 亚硫酰氯
氯化
乙酰水杨酰氯
对乙酰氨基酚 氢氧化钠
成酯
贝诺酯粗品
乙 醇
洗涤
固体物
甩滤
重结晶
甩பைடு நூலகம் 滤液弃去
固体物
干燥
贝诺酯成品
主要原料配比：阿司匹林：亚硫酰氯：对乙酰 氨基酚：氢氧化钠=1：1.2：1：0.4 注意事项 1、水杨酰氯制备时，设备及原料均应无水， 否则，亚硫酰氯易发生水解，影响酰氯生成。 2、反应温度应不超过15℃，否则有利于副反 应。 3、物料加完后，需继续搅拌反应半小时并保 持碱性（PH≥10），使反应完全。 4、析出的成品甩滤后，需用水洗，尽量减少 粗品中的杂质。 5、粗品的精制使用乙醇作溶剂，因为贝诺酯 在热乙醇中易溶，在冷乙醇中微溶。