95%CI=0.48-0.96
95%CI=0.79-1.37
0.4
0.4
OS OS
0.2
0.2
0.0 0
15
30
时间 (月)
0.0
45
0
15
30
45
时间 (月)
Hecht JR, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4001.
Tytan研究：紫杉醇拉帕替尼 二线治疗 HER2扩增亚洲AGC患者的III期研究
HR=0.62 95%CI=0
时间 (月)
0.0
45
0
5 10 15 20 25 时间 (月)
Sun G, et al. 2013 ASCO Abstract 4109.
PFS PFS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
0
TyTAN中国亚组：PFS获益
1.0
LP (n=52)
中位14.0个月
0.8
P (n=49)
中位7.6个月 0.6
0.4
0.2
0.0
HR=0.59
95%CI=0.37-0.93
P=0.0176
0 5 10 15 20 25 30 35 40
时间 (月)
Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.
OS OS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
0
TyTAN中国亚组：OS获益
ITT
1.0
L+P组 (n=132)
中位OS：11.0个月
0.8
P单药组 (n=129)
中位OS：8.9个月
HR=0.84
0.6
95%CI=0.64-1.11
P=0.2088
0.4
中国
L+P组 (n=45) 中位OS：9.7个月 P单药组 (n=50) 中位OS：7.6个月
0.8
中位OS：10.5个月
PF S
0.6
HR=0.91
0.6
95%CI=0.73-1.12
0.4
P=0.3492
0.4
CapeOx+拉帕替尼组 (n=249) 中位PFS：6.0个月
CapeOx+安慰剂组 (n=238) 中位PFS：5.4个月
HR=0.86; 95%CI=0.71-1.04 P=0.1026
Yasuhide Yamada. Chin Clin Oncol 2013;2(1):5；Jeeyun Lee, Discovery Medicine, July 2013
已进入临床研究的胃癌分子靶点
HER2： 曲妥珠单抗，帕妥珠单抗， TDM-1,拉帕替尼 VEGF／VEGFR：贝伐珠单抗，ramcizumab, 阿帕替尼 EGFR ：西妥昔单抗，帕尼单抗 mTOR：依维莫司 C-Met ：rilotumumab, onartumumab PARP : olaparib FGFR: dovotinib PDL1: pembrolizumab
0.6 0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
11.8
16.0
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
时间 (月)
处于风险 的患者数
228 218 196 170 142 122 100 84 65 51 39 28 20 12 11 5 4 1 0 218 198 170 141 112 96 75 53 39 28 20 13 11 4 3 3 0 0 0
阿帕替尼
VEGFR,TKI
一线
二线 二线 ≥二线
AVAGAST XP ± Avastin 760 OS
REGARD
BSC ±ramucirumab
355
OS
Rainbow
Paclitaxel ±ramcirumab
665
OS
BSC ±阿帕替尼 273
OS
Failure 阳性 阳性 阳性
西妥昔单抗 帕尼单抗 依维莫司
OS
Rainbow
Paclitaxel ±ramcirumab
665
OS
BSC ±阿帕替尼 273
OS
Failure 阳性 阳性 阳性
西妥昔单抗 帕尼单抗 依维莫司
EGFR EGFR mTOR
一线 一线 ≥二线
EXPAND XP ± Cetuximab 870 PFS
REAL-3
EOX ± panitumumab
胃癌靶向治疗进展
中国医学科学院肿瘤医院
周爱萍
胃癌是异质性很高的肿瘤
Beroukhim R, et al. Nature 2010; 463:899-905. Nature. 2012; 481(7381): 306–313
Estimated proportion molecular targets in GC
1 Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
LOGiC：卡培他滨与奥沙利铂±拉帕替尼一线治疗 HER2阳性晚期胃、食管或GEJ腺癌
• 组织学确认 • 当地/中心HER2阳性
(FISH) • 确认符合入组条件
• N=545
分层：
N=272
R
N=273
奥沙利铂 130mg/m2 D1 卡培他滨 850mg/m2 bid D1-14
PEP人群：primary efficacy population
Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.
LOGiC：主要终点－OS 和PFS(PEP人群)无提高
OS
PFS
1.0
CapeOx+拉帕替尼组 (n=249)
1.0
中位OS：12.2个月
0.8
CapeOx+安慰剂组 (n=238)
亚洲
ROW
1.0
CapeOx+拉帕替尼组
1.0
CapeOx+拉帕替尼组
(n=100)
(n=141)
中位OS：16.5个月
中位OS：10.0个月
0.8
CapeOx+安慰剂组
0.8
CapeOx+安慰剂组
(n=99)
(n=136)
0.6
中位OS：10.9个月
HR=0.68
0.6
中位OS：9.1个月 HR=1.04
0.2
0.2
0.0 0
5 10 15 20 25 30 35 40 45 时间 (月)
0.0 0 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46
时间 (月)
Hecht JR, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4001.
LOGiC亚组分析：亚洲人群OS获益
已完成的胃癌靶向治疗III期临床研究
产品
分子 靶点
患者人群
曲妥珠单抗 HER2，单抗 HER2+，一线
研究 ToGA
拉帕替尼
HER2，TKI
HER2+，一线 HER2+ ，二线
LOGIC TYTAN
试验设计
X/F + P± Herceptin
XELOX ± Lapatinib
Paclitaxel ± Lapatinib
EGFR EGFR mTOR
一线 一线 ≥二线
EXPAND XP ± Cetuximab 870 PFS
REAL-3
EOX ± panitumumab
730
OS
GRANITE-1 BSC ±everolimus 633 OS
Failure Failure Failure
AVAGAST：没有达到主要终点OS
HER2+，一线 HER2+ ，二线
LOGIC TYTAN
试验设计
X/F + P± Herceptin
XELOX ± Lapatinib
Paclitaxel ± Lapatinib
N 主要终点 状态
584 OS
阳性
410 OS
Failure
314 OS
Failure
贝伐单抗 Ramcirumab
VEGF，单抗 VEGFR,单抗
HER2-阳性
晚期胃癌患者
R
(n=584)
(n=290)
5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂
分层因素
− 局部晚期 vs 转移性
+曲妥珠单抗 (n=294)
－ 胃癌 vs 胃食管结合部癌 − 可测量 vs 不可测量
a由研究者的判别来选择 GEJ, 胃食管连接部
− ECOG 评分 0-1 vs 2 − 卡培他滨 vs 5-FU
拉帕替尼 1250mg qd D1-21
奥沙利铂 130mg/m2 D1 卡培他滨 850mg/m2 bid D1-14
安慰剂 qd D1-21
– 既往 (新)辅助治疗
– 地区 (亚洲，北美洲，其他)
肿瘤样本送往中心实验室检测
主要研究终点：OS (定义为从随机到任何原因所致的死亡，PEP人群)
主要疗效人群 (PEP)：中心FISH确认的HER2扩增
0 3 6 9 12 15 18 21 24
时间 (月)
0
6.7 5.3
XP + 安慰剂 (n=387) XP + BEV (n=387)
HR=0.80 95%CI 0.68-0.93 P=0.0037
3 6 9 12 15 18 21 24 时间 (月)