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5、abl tyrosne kinase 的突变及其治疗简介
Bcr-Abl的突变体T315I
特征：它几乎对当前所有被批准的 CML 治疗药物
突变位点：ABL 激酶域中315 位苏氨酸突变为异亮 氨酸，使 gatekeeper周围的环境由亲水性变成疏水 性。T315I gatekeeper突变导致伊马替尼结构中苯 胺的 H 不能与苏氨酸中的 O 形成氢键
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FDA批准用于临床使用的激酶抑制剂
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2、酪氨酸激酶家族
Bcr-Abl 基因融合
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2、abl tyrosne kinase
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2、abl tyryrosne kinase 的 立体结构
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Scheme I. Schematic diagram of the interactions between MnAMP-PNP and catalytic subunit, inhibitor peptide or water molecules. Dashed lines correspond to hydrogen bonds (<3.5 A)医, t学hpinptsolid lines indicate metal-ligand bon1d9s.
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Comparison of the general properties of type I and type II kinase inhibitors
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Bcr-Abl的突变体
磷酸结合点突变:即 P-loop(包括G250E、Q252R、Y253 F/H 和E255K/V) ；
酶的竞争性抑制机制
——酪氨酸激酶的竞争性抑制
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汇报主要的内容
1、竞争性抑制的特点和类型； 2、酪氨酸激酶家族；
abl tyrosne kinase 的 立体结构； 3、abl tyrosne kinase的第一类竞争性抑制机制； 4、abl tyrosne kinase的第二类竞争性抑制机制； 5、abl tyrosne kinase 的突变及其治疗简介；
第二类ATP竞争性抑制剂
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4、abl tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制
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4、abl tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制
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4、abl tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制
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4、 tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制
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2、abl tyrosne kinase 的 立体结构
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2、abl tyrosne kinase 的 立体结构
A
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3、abl tyrosne kinase 的 第一类竞争性抑制机制
Fig. 3. Stereo representation of the医b学inpdpitng of AMP-PNP with the glycine-rich18flap. Green dashed lines represent interm3o、leacbullatyrrhoysdnreokgiennasbeon的ds第. 一类竞争性抑制机制
现状：针对该突变株的激酶抑制剂的研究成为一 个热点
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5、abl tyrosne kinase 的突变及其治疗简介
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竞争性抑制的特点
特点： 1)抑制剂与酶结合是可逆的 2)抑制剂与底物结构相似 3)其抑制程度取决于底物及抑制剂的相对浓度
E+S + I
k5 k4 EI
k1 ES k2
1 v
E+P
抑制剂 无抑制剂
-1 Km
1 Vmax
-K1医m学(p1p+t[KIi ]) 0
1 [3S]
竞争性抑制双倒数曲线
占据活性位点抑制
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1、竞争性抑制的类型
占据别构位点抑制-1
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1、竞争性抑制的类型
占据别构位点抑制-2
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1、竞争性抑制的类型
药物作用的基本特点
a、药物对受体的作用是可逆的。 但达到其最大作用后，其药理活性逐渐降低。
b、药物与受体的反应，其分子没有化学上的改化 在结构上药物与受体构象的契合所形成的键一般较弱，
包括：离子键，极性键，氢键，疏水键和范德华力。
c、药物对细胞是短暂的作用。 在多数情况下，受体与药物分子反应并不能永久性的
改变受体，当药物在细胞中的浓度降低时，药物-受体之 间的结合变弱，药物就停止作用了。
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蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)催化的生理反应
Imatinib结合位点突变:破坏了范德华力(包括 V289A、F311L 、 T315I和F317L)；
催化域附近的突变(M315T和 E355G)；
活化 loop 突变:能控制激酶的活化(H396R/P)。
大部分突变妨碍激酶形成能与imatinib结合的非活化构象 ，从而产生耐药性 。
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受体型酪氨酸激酶 (RTK)
表皮生长因子受体(EGFR)家族 胰岛素受体家族(IR) 血小板衍生生长因子(PDGF)受体家族 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族
非受体型酪氨酸激酶 Src、Tec、Csk、Fes、Abl 、Syk/ZAP-70、Fak和JAK。 (NRTK)
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2、酪氨酸激酶家族