·综述· 急性缺血性卒中的动脉内溶栓治疗张华军，张仁良，徐格林，刘新峰摘要近年来，多中心研究证实动脉内溶栓是治疗急性脑梗死的有效方法。

文章对动脉内溶栓治疗的时间窗、治疗前评价、病例和药物选择等研究现状做了综述。

关键词急性缺血性卒中；动脉内溶栓治疗Intra-Arterial Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic StrokeHua-Jun Zhang, Ren-Liang Zhang, Ge-Lin Xu, Xin-Feng LiuDepartment of Neurology, Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command,Nanjing 210002, ChinaAbstract In recent years, multicenter studies have confirmed that intra-arterial thrombolysis isan effective approach in the treatment of acute cerebral infarction. This article reviews the studystatus quo of the time window, pretreatment assessment, and selection of patients and drugs forintra-arterial thrombolysis.Key Words acute ischemic stroke; intra-arterial thrombolysis脑梗死是严重威胁人类健康的常见病，具有发病率高、致死率高和致残率高的特点。

溶栓疗法是目前国际上公认的治疗急性脑梗死的有效方法[1,2]。

近年来，随着介入技术的不断发展，动脉内溶栓治疗日益显示良好的临床疗效。

动脉内溶栓是指选择性插管将导管末端置于闭塞血管内（非接触性溶栓）或直接与栓子接触（接触性溶栓），注入溶栓药使其直接到达栓塞局部，或直接进入血栓内部进行溶栓。

动脉内溶栓在数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）监视下实时操作，较静脉溶栓具有许多明显的优势。

首先，可直接发现闭塞血管，评价侧支循环状况；其次，在血栓局部直接给药，降低溶栓药用量，减少静脉溶栓治疗导致的继发性出血；再次，可直接进行机械溶栓促使血栓破裂；最后，针对闭塞血管的高再狭窄率，可同期实施血管成形术，解除血管狭窄，减少再闭塞或复发。

1 理论依据“缺血半暗带”理论是急性脑梗死动脉内溶栓治疗的理论依据。

目前认为，脑梗死发生后，梗死核心区周围组织仍存在临界脑血流，一旦实现血管再通，这一区域的神经细胞就能够存活。

溶栓药可尽快溶解血栓，恢复缺血区半暗带脑组织的血流灌注，抢救处于可逆性损伤状态的神经细胞。

2 治疗时间窗治疗时间窗是决定溶栓效果的关键因素之一。

由于缺血半暗带发展为梗死区是一个动态演变的过程，其速度取决于缺血持续时间、严重程度和侧支循环的建立情况。

目前国际上已有多项随机对照试验对脑梗死的动脉内溶栓治疗进行了评价，在对急性缺血性卒中患者，包括基底动脉闭塞患者，应用不同溶栓药进行研究的基础上，美国卒中协会（American Stroke Association, ASA）推荐，对于发病6 h内的大脑中动脉（middle cerebral artery, MCA）等大动脉闭塞引起的严重脑梗死患者，经过慎重选择后可进行动脉内溶栓治疗[2]。

2.1 颈内动脉系统急性脑血栓栓塞Prolyse试验（Prolyse in acute cerebral thromboembolism, PROACT）证实，在MCA闭塞6 h内应用重组尿激酶原（recombinant pro-urokinase, r-proUK）不仅可促进MCA再通，而且能够显著改善发病后90 d时的存活率和功能转归；出血性并发症发生率虽然有增高的趋势，但并无统计学差异[3,4]。

对于因颈内动脉闭塞导致的脑梗死，在发病6 h内进行动脉内溶栓治疗同样有效[5,6]。

总之，动脉内溶栓治疗应尽可能在脑梗死发病6 h内进行。

如果发病超过6 h，溶栓后缺血区血流再灌注导致出血性转化和脑水肿加重的风险增高，特别是豆纹动脉等终末支闭塞。

在临床实践中，能够在发病6 h内接受溶栓治疗的患者不足5%[7]。

此外，种族、缺血程度、脑梗死类型、侧支循环状态、体温和脑代谢率等因素对溶栓治疗时间窗均有不同程度的影响。

因此，探讨6 h以外能否进行动脉内溶栓治疗更具有实用意义。

正电子发射体层摄影（positron emission tomography, PET）研究表明，脑梗死后18～24 h 在缺血区域内仍能检测到存活的脑组织[8]。

Ringleb等[9]认为，单纯根据时间确定缺血性卒中患者的治疗窗过于武断，应根据病变部位、侧支循环、发病时间，同时结合神经影像学检查结果，特别是MRI上缺血半暗带的情况来决定是否适合溶栓治疗。

也就是说，应该遵循“个体化”原则，而不应机械地遵守治疗时间窗。

2.2 椎基底动脉系统对于椎基底动脉系统脑梗死的动脉内溶栓，不同研究报道的治疗时间窗差异很大，但普遍认为比颈内动脉系统相对较长。

一方面由于后循环闭塞的预后极差，总体病死率可高达70%～80%；另一方面是因为脑干对缺血的耐受性较强。

然而，是否采取动脉内溶栓治疗的关键应取决于患者的临床状况。

进行性椎基底动脉供血区梗死伴不完全性脑干功能损害，DSA示双侧椎基底动脉闭塞，是动脉内溶栓治疗的适应证。

当患者因椎基底动脉闭塞昏迷超过6 h，或脑干反射消失时，也可考虑溶栓治疗；但如果昏迷6 h呈去脑强直状态，往往提示预后极差，则不适合动脉溶栓治疗。

Sliwka 等[10]在36例椎基底动脉闭塞患者中对动脉内溶栓治疗效果的影响因素进行了研究，认为患者的存活与治疗时间（>6 h或<6 h）无关。

Cross等[11]对20例经DSA证实的基底动脉血栓形成患者进行动脉内尿激酶溶栓治疗，7例在发病10 h内接受治疗，13例在发病10 h后接受治疗（最长为79 h）。

结果表明，50%的患者血管再通，其中60%存活，30%预后良好，因此认为脑干比大脑半球更能耐受缺血。

椎基底动脉系统急性脑梗死患者的预后极差，如保守治疗，其病死率约在90%左右，溶栓治疗无疑是可能的抢救措施之一。

高龄、延迟诊断和治疗前神经功能较差均不应视为动脉内溶栓治疗的绝对表1 Qureshi脑动脉闭塞分级量表0级无血管闭塞1级MCA闭塞（M3段）ACA闭塞（A2段或更远段）1条BA/V A分支闭塞2级MCA闭塞（M2段）ACA 闭塞（A1 和A2段）≥2条BA/V A分支闭塞3级MCA闭塞（M1段）3A豆纹动脉通畅和（或）存在软脑膜侧支循环3B豆纹动脉闭塞，且无软脑膜侧支循环4级ICA闭塞（存在侧支循环）BA闭塞（直接或通过侧支循环部分充盈） 4A侧支充盈MCA顺行充盈（主要充盈模式） 4B侧支充盈ACA逆行充盈（主要充盈模式）5级ICA闭塞，无侧支循环BA完全闭塞MCA：大脑中动脉；ACA：大脑前动脉；BA：基底动脉；V A：椎动脉；ICA：颈内动脉禁忌证[11]。

3 治疗前的评价首先必须对患者的血管危险因素、各项血液学指标、神经功能和影像学检查结果进行评价。

判断血管闭塞的部位和严重程度与动脉内溶栓治疗的效果和神经功能的恢复密切相关[11]。

Qureshi 分级量表（表1）根据DSA所示脑动脉闭塞部位和侧支循环状况对病变的严重程度进行了评价，其评定的等级与7 d时恢复良好呈显著负相关（OR=0.4，95% CI 0.2~0.9），与7 d病死率呈显著正相关（OR=2.0，95% CI 1.1~3.6），与治疗后完全血管再通呈负相关趋势（OR=0.6，95% CI 0.4~1.02），不同评价者之间的一致性良好[12]。

一般推荐Qureshi 2级以上考虑行动脉内溶栓治疗。

对于血管闭塞严重程度，通常采用心肌梗死溶栓（Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI）试验的血管闭塞分级标准[13]，亦可采用2001年制定的脑缺血溶栓（Thrombolysis in Brain Ischemia, TIBI）分级标准[14]。

后者根据经颅多普勒（transcranial Doppler, TCD）波型制定：0级：缺如；1级：最小限度；2级：钝圆；3级：衰减；4级：狭窄；5级：正常。

随着MRI技术的发展，联合应用灌注和弥散加权成像有助于评价缺血半暗带组织，从而更准确地筛选和评价适宜溶栓治疗的患者。

4 动脉内溶栓的病例选择动脉内溶栓治疗尚未广泛应用于临床，仅限于一些硬件和软件比较完备的医院或专科中心，因此尚缺乏统一的病例选择标准。

目前认为，除治疗时间窗适度放宽外，其病例选择应基本遵循美国神经疾病与卒中研究所（National Institute of Neurological表2 动脉内溶栓治疗的病例选择标准疗。

尿激酶是直接纤溶酶原激活剂，无抗原性，能够迅速、有效地溶解新鲜血栓，是目前常用的动脉内溶栓药，但对陈旧性血栓的溶解效果较差。

第二代溶栓药包括tPA 和r-proUK 。

tPA 属天然选择性纤溶酶原激活剂，具有与血栓表面纤维蛋白选择性结合的能力，结合后的复合物对纤溶酶原具有极高的亲和力。

tPA 对循环纤溶系统几乎没有影响，不会产生全身纤溶和抗凝状态。

此for treatment of acute stroke: experience in 26 patients with long-term follow-up. AJNR Am J Neuroradiol. 1999, 20: 1291－1299.7 Fassbender K, Walter S, Liu Y , et al. "Mobile stroke unit" for hyperacute stroke treatment. Stroke, 2003, 34: e44.8Marchal G , Beaudouin V , Furlan M, et al. Demonstration of metabolically deteriorating ischemic tissue within the eventually infarcted volume by pixel integration threshold analysis: an acute and follow up PET study. J Cereb Blood Flow Metab, 1993, 13: S274. 9Ringleb PA, Schellinger PD, Schranz C, et al. Thrombolytic therapy within 3 to 6 hours after onset of ischemic stroke: useful or harmful? Stroke, 2002, 33: 1437－1441.10Sliwka U, Mull M, Stelzer A, et al. Long-term follow-up of patients after intraarterial thrombolytic therapy of acute vertebrobasilar arteryocclusion. Cerebrovasc Dis, 2001, 12: 214－219.11 Cross DT 3rd, Moran CJ, Akins PT, et al. Relationship between clotlocation and outcome after basilar artery thrombolysis. AJNR Am J Neuroradiol, 1997, 18: 1221－1228.12 Qureshi AI. New grading system for angiographic evaluation ofarterial occlusions and recanalization response to intra-arterial thrombolysis in acute ischemic stroke. Neurosurgery, 2002, 50: 1405－1415.13 The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial. Phase Ifindings. TIMI Study Group. N Engl J Med, 1985, 312: 932－936.14 Demchuk AM, Burgin WS, Christou I, et al. Thrombolysis in brainischemia (TIBI) transcranial Doppler flow grades predict clinical severity, early recovery, and mortality in patients treated withintravenous tissue plasminogen activator. Stroke, 2001, 32: 89－93.15 Higashida RT, Furlan AJ, Roberts H, et al. Trial design and reportingstandards for intra-arterial cerebral thrombolysis for acute ischemic stroke. Stroke, 2003, 34: e109－137.16 Lee KY, Kim DI, Kim SH, et al. Sequential combination ofintravenous recombinant tissue plasminogen activator and intra-arterial urokinase in acute ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol, 2004, 25: 1470－1475.17 Nakano S, Iseda T, Yoneyama T, et al. Direct percutaneoustransluminal angioplasty for acute middle cerebral artery trunk occlusion: an alternative option to intra-arterial thrombolysis. Stroke, 2002, 33: 2872－2876.（收稿日期：2006－06－15）间发生162例严重出血。