Infection
Associated Hemophagocytic
Syndrome (IAHS)
– Secondary HLH（SHLH） – VAHS
流行病学
SHLH可发生于任何年龄人群 FHLH主要见于儿童（尤其＜1岁） FHLH年发生率为1.2/百万儿童
M=F
有报道夏季多发 与遗传、感染、肿瘤和自身免疫病有关 似乎存在地理和种族差异 近年来，EBV-HLH日益受到重视
病因与发病机制
Infection-associated HLH
Develops Viral
as the result of infection
(most common), bacterial, in immunocompromised hosts
fungal, parasites
Often
临床复发：13例（19.4%）
Allo-HSCT：12例难治/复发者 晚期死亡:8例(包括1例t-AML、4例复发、3例TRM) 随访期内总生存率：59/78例（75.6%）
预后
部分SHLH病例在支持治疗(如IVIG)下可完全缓解 成人患者或CNS受累者不接受化学免疫治疗常不能 长期缓解 EBV-HLH容易复发,需要Allo-HSCT EBV以外的感染相关HLH预后相对好,支持治疗和抗 感染治疗是关键 淋巴瘤相关的HLH预后差 FHLH不治疗预后极差,中位生存期仅2个月,化学免 疫治疗不能根治,必须接受Allo-HSCT
HLH-94 Results

113 patients treated on protocol
– 56% (63/113) alive at median 37.5 m. – 3 year OS 55% +/- 9%
BMT
patients (n=65)
– 3 year OS 62% – Only 15 /65 patients had matched related donors. The majority were unrelated.

2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道
真菌
Aspergillus
sp.
Candida
albicans Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Penicillium marneffei Pneumocystis carinii Trychophyton beigelii




年龄 怀疑SHLH时也要排除FHLH 系统性少年发病类风关(soJRA)--巨噬细胞激活综合征 (MAS)—FHLH-2(NK细胞PRF1表达↓) SHLH有病因:
感染(病毒:EBV,细菌,真菌,寄生虫) 自身免疫病:soJRA、SLE 遗传性免疫病:如XPL:SH2D1A或BIRC4基因突变→EBV→致死性传单或BNHL 肿瘤:淋巴瘤(尤其T-NHL) 代谢病
继发性HLH，又称反应性噬血细胞综
合征（RHS）

感染相关HLH:病毒(尤其EBV)、细菌、真菌、
原虫等

恶性肿瘤相关HLH：尤其T细胞淋巴瘤 胶原血管病相关HLH
HLH

Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (FHLH)
– Primary HLH
定义
噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性 淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis ，HLH），是一种 以发热、全血细胞减少、肝脾肿大、黄疸、
肝功能损害、凝血异常和组织病理中噬血
细胞增多为特征的临床综合征
病因分类
原发性HLH（家族或遗传性HLH）
FHLH1 未知
FHLH2 PRF1
9q2.1 3-q22
10q22
未知
穿孔素1
4个家 未知 族
＞50 ＞10 3
未知
CTL、NK CTL Monocyte
FHLH3 UNC13 17q25 D .1 FHLH4 STX11 6q24
20%30% UnC-13 20%homolog D 30% Syntaxin- -20% 11

发病机制
各种HLH的共同发病机制是T/NK细胞免 疫调节功能异常，体内细胞因子（TNFα、 IFNγ、IL-1等）过多，引起单核巨噬细胞 增殖并且功能亢进，导致多脏器功能损害；
但是各种原因引起T/NK细胞异常分泌细胞因
子的确切机制仍不清楚
感染相关HLH的可能发病机制
Familial HLH
Hereditary
Perforin

Membranolytic protein expressed in the cytoplasmic
granules of cytotoxic T cells and NK cells.

Responsible for the translocation of granzyme B
Chemo -immu If 2nd HLH Treat cause of immune reactivation If persistent consider 1st HLH
ReactivaT if donor
HLH-94方案
诱导治疗(共8周): VP16 150mg/m2,biw×2w→qw×6w DEX 10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w →1.25mg×1w→逐减×1w CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周开始 继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者 DEX 10mg/m2/d×3d分别于第10、12周… VP16 150mg/m2×1次分别于第10、12周… CSA 每天口服以达谷值≥200μg/L Allo-HSCT：选择最佳供者,FHLH尽早移植
HLH-2004方案
诱导治疗(共8周): VP16 150mg/m2,biw×2w→qw×6w DEX 10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w →1.25mg×1w→逐减×1w CSA 3mg/kg,po,Bid(以达谷值≥200μg/L) CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周开始 继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者 DEX 10mg/m2/d×3d分别于第10、12周…(d8-10) VP16 150mg/m2×1次分别于第10、12周…(d14) CSA 每天口服以达谷值≥200μg/L Allo-HSCT：选择最佳供者,FHLH和复发SHLH尽早移植
(HIV, oncologic, Crohn’s disease)
2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道 病毒

Adenovirus（6） CMV（7） Dengue （7） EBV（16） HAV（5）、HBV（1）、HCV（1） Herpes simplex （4） HIV（11） HHV-6（4）、HHV-8（1） Influenza A (antigenic type H1N1)（1） Measles （2） Parainfluenza type III（1） Parvovirus B-19 （9） Rubella（1） Varicella zoster（4）
临床特征
发热（60-100%） 脾肿大（35-100%） 肝肿大（39-97%） 淋巴结肿大（17-52%） 皮疹（3-65%） 神经症状（脑病、假性脑脊膜炎、癫痫）（7-47%） 贫血（89-100%） 血小板减少（82-100%） 中性粒细胞减少（58-87%） 高甘油三酯血症（59-100%） 高胆红素血症（74%） 低纤维蛋白原血症（19-85%） 高乳酸脱氢酶 高铁蛋白血症
FHLH与SHLH鉴别

临床特征不能鉴别,感染也是FHLH的主要诱因 分子遗传学检测是鉴别二者的根本手段,但阴性不能排除 FHLH
治疗
支持治疗 对因治疗 化学免疫治疗
诱导治疗 继续治疗
Allo-HSCT
Management
Familial Disease HLH Pts 8 wks Persistent non-familial Resolved non-familial Continuation therapy, BMT if donor Continuation therapy, BMT if donor Stop therapy
儿童HLH疗效比较
不治疗组（n=121；1983年）：1年OS
5%
HLH-94治疗组（n=113；2002年）：5年OS
其他治疗组（n=122；1996年）：
55%
5年OS 22%
HLH-94治疗EBV-HLH
78例中位随访43个月的结果:
早期（8周内）死亡：11例（14.1%）
早期（8周内）治疗：47/78例CR，20/78例PR
2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道 寄生虫
Babesia
microti（2） Leishmania sp.（3）
Plasmodium falciparum（4） Toxoplasma gondii（1） Strongyloides stercoralis（1） Borrelia burgdorferi（1） Leptospira sp.（1） Treponema pallidum （1）

transmitted disorder Autosomal recessive Affects immune regulation Family history often negative Triggered by infections