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．综述．
经吸入给药的抗菌药物药代动力学研究病原体的Ｅｔ益增多， 肺部感染的治疗变得极为棘手，尤其是合并机械通气、囊纤 维化及支气管扩张等的重症患者。传统的治疗方案主要为 静脉给予敏感的抗菌药物，但多黏菌素和氨基糖苷类等药物 往往由于治疗窗窄，肺穿透能力差，难以达到有效的肺组织 浓度，疗效较差。近年来采用的吸入给药方式不仅可提高抗 菌药物的肺组织浓度，还可降低抗菌药物的系统暴露水 平…，从而在增加疗效的同时减少全身不良反应的发生。但 目前大多数研究主要针对吸人给药抗菌药物的疗效评价，对 其机制的研究尚不足。因此，目前临床上抗菌药物的吸人给 药方案多根据经验给药，尚缺乏药代动力学数据的支持，本 文通过整理近年来国内外的相关文献，对抗菌药物吸入给药 后的体内过程进行总结，分析其药代动力学特点，为临床制 定合理的给药方案提供参考依据。 一、可经吸入给药的常用抗菌药物 部分抗菌药物无法达到吸入制剂的粒度分布要求，或在 气体状态下失去抗菌活性，或吸人后对气管、支气管平滑肌 有较大刺激，故并非所有的抗菌药物均可采用吸人给药方 式，目前国际上建议可吸入的抗菌药物包括多黏菌素类、氨 基糖苷类和万古霉素类等。现将几种临床常用的可吸人给 药的抗菌药物的药代动力学特点介绍如下。 １．妥布霉素：氨基糖苷类抗菌药物的抗菌活性呈浓度 依赖性，蛋白结合率低，水溶性高，难以穿过细胞膜，因此在 肺部感染时，静脉或口服氨基糖苷类抗菌药物的疗效有限， 为克服上述缺点，诞生了可吸入妥布霉素溶液（ＴＳＩ）， １９９８年美国批准该制剂用于患者肺部铜绿假单胞菌感染的 治疗：２ｊ。 妥布霉素经雾化吸入后，进入血液循环的部分经肾小球 滤过排出，未被吸收的部分经痰排出。在囊性纤维化患者 中，经吸人给药的最大缺点为痰拮抗作用，即痰中的黏蛋白 与药物结合从而影响其抗菌活性，在此情况下，需给予超过 ２０倍ＭＩＣ的剂量方可显效‘…。 在两项Ⅲ期临床试验中。４４。，２５８例囊性纤维化患者接 受ＴＳＩ治疗，同时使用双房室模型模拟妥布霉素的群体药代 动力学特点，其中全身清除率为５．７９ Ｌ／ｈ，表观清除率为
Ｌ／ｈ，生物利用度为１１．７％。亚组分析显示，年龄、性
别、基础疾病的严重程度对痰或血清中妥布霉素浓度均无明 显影响。磷霉素和妥布霉素联合吸人的Ｉ期临床试验中采
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－０９３９．２０１６．０２．Ｏｌｌ
卡星吸入给药的剂量增加到６０ ｍｇ／ｋｇ，其血浆中的药物浓度 仍低于１５ ｍｅ，／ｋｇ的静脉给药剂量，且血浆中的阿米卡星可
１０．５
ｈ，痰中可检测到高浓度的环丙沙星，痰中的铜绿假单
胞菌密度降低，患者的肺功能在第１４天改善了７％”１。与 环丙沙星干粉剂相似，目前已开展环丙沙星脂质体应用于非 囊性纤维化支气管扩张的患者的研究，评价该制剂对４２例
１２３・
室模型，吸收过程采用威布尔模型拟合数据，其峰浓度较高， 可能是多黏菌素Ｅ甲磺酸钠的预先混合使其水解导致溶液 中多黏菌素Ｅ的浓度增加。２００７年美国ＦＤＡ对此发出警 告，１例囊性纤维化患者接受预先混合的多黏菌素Ｅ甲磺酸 钠治疗后，发生了肺毒性，最终导致死亡‘”Ｊ。为了补偿这种 异常的高峰浓度，作者在残差模型中引人了“系统偏倚”，校 正给药后４ ｈ内测量的所有浓度。校正后，模型拟合得到改 善且得出的药动学参数与之前对呼吸机相关性肺炎患者及 囊性纤维化患者的非房室模型分析的结果一致。非房室模 型药动学研究结果显示，单剂量８０ ｍｇ多黏菌素甲磺酸钠对 治疗机械通气患者的多药耐药Ｇ一菌呼吸机相关性肺炎是 不够的，而对囊性纤维化患者，１６０ ｍｇ多黏菌素甲磺酸钠可 改善患者的肺功能参数，并有较高的血浆峰浓度。 ５．环丙沙星：环丙沙星等氟喹诺酮类抗菌药物具有很 强的组织渗透性，是吸人给药的理想药物。”。。环丙沙星吸 入剂中研究最透彻的是其干粉制剂，该制剂以乳剂为基础， 经喷雾干燥而成，所得颗粒均一，且空气动力学质量中位径 （ＭＭＡＤ）＜５“ｍ＿３…。在该制剂的Ｉ期临床试验中¨１。纳入 了６名健康男性受试者，药动学研究结果显示，雾化给予５０
作者单位：２２２０００连云港市第一人民医院药学部
万方数据
主堡结璧塑壁咝苤查！！！！生！旦箜！！鲞箜！塑ｇ！ｉ！』！！！！堡垦！！Ｐ堕望也￡！！型！型！！！！：Ｙ！！：！！：盟！：！ 通过血液透析有效清除。对于Ｇ一菌引起的呼吸机相关性肺 炎患者，采取４００ ｍｇ，２次／ｄ吸入给药，治疗第１天即有 ５０％的患者达到药代动力学／药效学层面的有效性：ＬＡＩ还 可穿透带电荷的痰液，进入痰液深部，并释放活性药物…ｏ， 延长药物在肺部的滞留时间‘”。，这些特点使得ＬＡＩ可采用 更长间隔的给药方案（给药２８ ｄ，停药５６ ｄ，如此循环），从 而提高患者依从性并节约治疗成本。”Ｊ。 ３．氨曲南：氨曲南是一种合成的单环Ｂ一内酰胺类抗菌 药物，通过抑制需氧Ｇ一菌的细胞壁合成从而发挥抗菌作用。 氨曲南精氨酸制剂因可导致广泛的支气管炎，仅可用于静脉 给药，不可用于吸人给药。２…，而氨曲南赖氨酸制剂用于吸入 给药是安全的，且已报道其在治疗囊性纤维化患者因铜绿假 单胞菌感染导致肺炎急性加重方面的疗效及在其他Ｇ一菌 引起的细菌性肺炎方面的疗效。２１。”。。２０１０年美国食品药品 监督管理局批准氨曲南吸人剂Ｃａｙｓｔｏｎ用于铜绿假单胞菌感 染导致的囊性纤维化患者的呼吸道症状，这是继ＴＢＩ之后又 一种获ＦＤＡ批准的治疗囊性纤维化的可经吸入给药的抗菌 药物。 目前已有临床试验在观察氨曲南赖氨酸盐吸人治疗囊 性纤维化患者的药代动力学特点，包括Ｉ ｂ期剂量递增的临 床试验２３Ｉ、Ⅱ期临床试验和２项Ⅲ期临床试验”’２”。到目 前为止，这些临床试验显示了较高的个体变异性。在Ｉ ｂ期 临床试验中单次吸入剂量７５ ｍｇ氨曲南赖氨酸盐，其痰浓度 为３１～２１７肛∥ｇ。此外，在所有的剂量组中，青少年受试者 痰中氨曲南浓度均低于成年受试者。分析其原因可能与成 年受试者肺部疾病的严重程度低于青少年受试者有关，其中 央气道的沉积少，且肺清除率高。该试验仅报道了成年受试 者服用７５ ｍｇ剂量后的血浆药物浓度，结果显示氨曲南赖氨 酸盐的血浆浓度低，若无肾功能不全，患者发生毒性反应的 可能性低。基于此研究结果，吸入７５ ｍｇ氨曲南赖氨酸盐的 给药方案进入Ⅱ期临床试验。结果显示，１９５例囊性纤维化 患者吸入７５ ｍｇ氨曲南赖氨酸盐，３次／ｄ，共２８ ｄ，药物并未 在患者的痰及血浆中蓄积。虽然有推测，未经肺吸收的氨曲 南赖氨酸盐可能经痰排出体外，但目前尚无学者对其清除进 行深入的研究。”。。若采用静脉给药，氨曲南主要经肾脏清 除，且约有６８％的药物以原型排出体外；然而，由于吸入给 药的生物利用度相对较低，仅有约１０％的药物经尿液－Ｈ｝出 体外。 ４．多黏菌素Ｅ：多黏菌素Ｅ是带正电荷的多肽，２０世纪 ５０年代美国已应用于临床。多黏菌素Ｅ是由其前体药物多 黏菌素Ｅ甲磺酸盐水解生成的活性成分，属浓度依赖性抗菌 药物，抗生素后效应（ＰＡＥ）作用超过１ ｈ。多黏菌素Ｅ对多 种Ｇ一需氧菌有效，包括铜绿假单胞菌、不动杆菌、克雷伯菌 和大肠埃希菌。多黏菌素Ｅ甲磺酸盐静脉给药可产生肾毒 性，为了克服此缺点，诞生了可降低血浆浓度的吸人制剂。 Ｋｅｃｈａｇｉａ等。”１的群体药动学研究评价了２０例机械通 气患者感染多黏菌素敏感的Ｇ一菌后使用８０ ｍｇ多黏菌素Ｅ 甲磺酸钠雾化制剂的疗效。该研究的药动学模型采用了一
３２．５０ ｄ，４８．７５
ｍｇ剂量组系统暴露稍高于
ｍｇ剂量组，而两组间痰中药物Ｃｍａｘ及ＡＵＣ值无统计
学差异。基于此结果，研究者建议接下来的研究可采用较低 剂量给药。对非囊性纤维化的支气管扩张患者吸人环丙沙 星干粉剂治疗的药动学研究亦在进行中日”“，但目前获得 的药动学数据有限，且尚未公布。初步研究结果显示，吸入 环丙沙星干粉剂３２．５ ｍｇ，２次／ｄ，２８ ｄ，患者耐受性良好，且 与安慰剂组相比，能减少痰中的细菌负荷。近期，对该类患 者的Ⅲ期试验正在招募受试者（临床试验编号为
１５０
ｍｇ和（或）３００ ｍｇ（表１），此剂量达到的峰浓度低于中毒
浓度２斗∥ｒｎｌ，患者能够很好地耐受。虽然妥布霉素吸入给 药的全身浓度基本不会达到中毒水平，但病例报道显示‘“， 对于肾功能衰竭的患者仍需进行药物浓度监测和（或）调整 给药剂量。另外，有报道称，使用妥布霉素喷雾剂可使其气 溶胶颗粒在皮肤表面浓集并导致指端血样中浓度升高旧Ｊ。 ２．阿米卡星：阿米卡星的纳米脂质体吸入制剂（ＬＡＩ）用 于囊性纤维化患者铜绿假单胞菌感染的Ⅲ期临床试验已通 过，应用脂质体技术可使药物有效地渗透顽固的假单胞菌生 物膜，具有强大的杀菌活性，可达到较高的肺组织浓度并具 有良好的安全性。９’。两项平行、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临 床试验评价了吸人阿米卡星脂质体１次／ｄ治疗患者铜绿假 单胞菌感染的疗效、安全性及其在体内的药动学特点¨…，纳 入的患者均≥６岁，结果显示最高剂量组（５６０ ｍｇ）患者 第１天和第２８天的平均峰浓度分别为（１．３±０．８）斗ｇ／ｍ１和 （２．４±１．６）“ｇ／ｍｌ，药效学分析显示，在第７、１４、２１和２８天， 给药剂量与肺功能参数之间呈中度相关。 近期一项大规模、多中心的Ⅲ期临床试验（ＣＬＥＡＲ一１０８） 结果显示。…，在改善ＦＥＶ。和主要临床终点方面，阿米卡星 脂质体吸人给药１次／ｄ与妥布霉素吸入溶液给药２次／ｄ的 疗效无明显差别。临床前期研究结果显示。１…，ＬＡＩ可在肺 泡巨噬细胞中浓集并非巨噬细胞在细胞因子信号传导或病 原体杀伤功能方面存在缺陷，故ＬＡＩ治疗细胞内病原体感染 （如非结核分枝杆菌）有较好前景（临床试验编号为 ＮＣＴ０１３１５２３６）¨“。阿米卡星吸人脂质体用于非结核分枝 杆菌感染治疗的Ⅱ期临床试验‘１４ ｏ的中期结果很有前景，因 此数据安全监测委员会建议继续进行随机，双盲，安慰剂对 照试验。阿米卡星吸人制剂用于Ｇ菌引起的呼吸机相关性 肺炎的治疗也在研究中。。“。近来，阿米卡星／磷霉素复合吸 入制剂的一项随机，双盲，安慰剂一对照的Ｉ期临床试验的结 果已公布。…１。药动学研究结果显示，阿米卡星可通过气道 迅速清除，且雾化给药的血浆药物峰浓度（１．４ ｔＬｇ／ｍ１）明显 低于静脉给药（０．８斗∥ｍ１）。此外，其他几项阿米卡星吸人 制剂的药动学研究结果显示（表１），在健康人群中即使阿米