首过消除
药物在吸收进入体循环前，在经过肝、肠壁及肺时， 部分被代谢或排泄，使进入体循环的有效药量减少的 现象 。 Liver vein pass through liver before
reaching circulation undergo metabolism by liver Question 首过消除的意义？
Summary ---- 体液的pH影响药物的吸收、分布及排泄
酸吸收主要在酸性环境，碱吸收主要在碱性环境 酸更易在碱性中排泄，碱更易在酸性中排泄
⑷意义 酸化或碱化尿液,减少重吸收，增加排泄， 用于解救中毒。 如弱酸性药苯巴比妥中毒的解救；弱碱性药物美加 明的解救。 Question 1.什么样的药物容易排出至偏酸性的乳汁中？ 2.尿液是酸性的，要减少酸性药物的重吸收,如何处理？ 3.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法 加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？
弱碱类药物在体内的解离
BH H B [H ][B] Ka [BH ] [B] pKa pH log [BH ] [BH ] pKa pH log [B] [BH ] log pKa pH [B] [BH ] 解离型 即 10pKa -pH [B] 分子型
Free drug
α-酸性糖蛋白 DP
bound drug
+弱碱性D
① D与P结合的特点 可逆性(结合) 差异性(结合率) 暂时失去药理活性(结合型药物不能通过生物膜) 非特异性、饱和性及竞争性(臵换)
②临床意义 For example
A .华法令(99%) +保泰松(98% ) 结合率下降1%时， 其药物效应在理论上 前者可被后者臵换 可增加100% 游离华法令浓度明显增高 B .磺胺药+胆红素（内源性） 后者可被前者臵换 血液中胆红素明显升高 新生儿 核黄疸症 出血
Is there a first pass effect? ②舌下（ sublingual (SL) = under tongue ） Onset rapid absorbed directly into blood.
特点 ◎无首过代谢 ◎吸收面积小，吸收量有限
③直肠 特点 存在部分首过代谢
⑵消化道外给药 ①经皮肤吸收----局部作用 ②经注射部位吸收---全身作用
Cell membrane
[ A ]
药物总量
(分子型+离子型)
101
A + H+HA
105 pH=7
1
10pH-pKa = = = 105 107-2
[
A ]
100001
[HA]
膜两侧不同pH状态，弱碱性药物运转达平衡 时膜两侧浓度比较： 例：某碱性药物 pKa=7.4
pH=5.4
BH+ B+ H+
[BH+]
药物总量
102
1
10pKa-pH = = 107.4-5.4 = 102
Cell membrane
[B]
(分子型+离子型)
101
BH+ B+ H+
104 1 pH=3.4
10pKa-pH = = 107.4-3.4 = 104
[BH+] [B]
10001
跨膜转运的规律 弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通 过生物膜，到碱性侧；弱碱性药物则相反。 由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量 会有相当大的差异。
四. 生物转化或代谢(biotransformation/ metabolism) 药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用 下，化学结构发生改变的过程。
㈠代谢的方式与步骤 ⑴Ⅰ相反应 氧化、还原、水解（多产生无活性的代谢产物） ⑵Ⅱ相反应：结合（增加代谢产物的极性，利于排泄） ⑶转归 ①作用减弱或消失(绝大数药物) ②作用增强，某些药物必须经代谢后才能发挥作用(少数) ③毒性增加(如乙酰氨基酚过量,极少数) ④亲脂→亲水(极性增加)
㈡细胞屏障 A. 血脑屏障（Blood Brain Barrier）
①通透性＜一般毛细血管,药物不易透过→自我保护 ②炎症可增加其通透性 → 有利于药物透过。 ③急性高血压或静脉注射高渗溶液可降低BBB功能
B .胎盘屏障 (placental barrier ) 对药物的通透性与一般毛细血管无区别
作用↑作用时间延长 肾毒性↑ 高尿酸血症 痛风
Question:肾小管的主动分泌对临床用药有何影响?
根据Handerson-Hasselbalch公式
弱酸类药物在体内的解离
HA H A [H ][A ] Ka [HA] [A ] pKa pH log [HA] [A ] log pH pKa [HA] [A ] 解离型 即 10pH pKa [HA] 分子型
㈡代谢的部位及其催化酶： 1.部位 主要部位：肝 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等 2.代谢所需酶 混合功能氧化酶系统（肝微粒体 细胞色素-P450酶系） 专一性酶 如ChE, MAO等 非专一性酶——肝药酶 特点：特异性低 活性有限 个体差异大 易受药物的诱导和抑制
水溶扩散（滤过） 脂溶扩散 脂溶性分子 水溶性分子
主动转运/易化扩散 载体转运
水性通道
载体
★细胞膜内外两侧存在电位差（膜电位）
+
+
+
+ + +
H+ HA A－
+ +
+
+ + + + +
+
★绝大数药物是弱酸性或弱碱性 且不同体液环境pH不同。
因此，药物在体液 中均有不同程度的 解离，带有不同程 度的电荷
㈡药物转运体 是药物载体的一种，根据转运机制的不同， 转运体分二种： ⑴摄取性转运体---如小肠的寡肽转运体(PEPT1) ⑵外排性转运体---如P-糖蛋白（P-gp） 联合用药时，转运体可能是药物相互作用的靶点
二、 药物的吸收及给药途径
㈠吸收(absorption) 药物从用药部位进入血循环的过程。 ㈡影响药物吸收的因素 ⒈药物理化性质 ①脂溶性②解离度③分子量 ⒉给药途径(★) 不同给药途径的吸收速度 气雾吸入＞腹腔注射＞舌下给药＞肌肉注射＞ 皮下注射＞口服＞直肠给药＞皮肤给药
HA OH－ H＋+A－
blood vessel
nephric tubule
question： 酸性药物中毒如何处理？为什么？
㈣器官组织的血流量 首先向血流丰富的器官分布； 再分布(redistribution)是指个别药物可首先向 血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性 更强的组织转移的现象 ㈤药物与组织的亲和力 亲和力强，药物分布多，药物浓度高。 ㈥药物转运体 如转运体对止泻药洛哌丁胺的影响 中枢P-gp外排作用，使单用的洛哌丁胺不易进入中枢 奎尼丁---抑制P-gp的外排作用 奎尼丁+洛哌丁胺，洛哌丁胺不能外排，则可进入中枢
Question 酶的诱导或抑制其意义表现在 哪些方面?
五、药物的排泄(excretion)Question 原形药物和代谢产物分别 1、肾脏排泄 药物排泄的主要器官 经肾排泄有什么意义？ ⑴肾小球滤过 转运形式——被动转运 排泄物---------原型药物和代谢产物
⑵肾小管(近曲小管)主动分泌
Question:药物在体内分子态或离子态的多少取决于什么? H+ B OH BH+
H+ + OH－ HA A-
HA
A-
B H+
BH+
H+
药物在体内解离多少,主要取决于： ①体液的pH；②药物本身的酸碱度（以pKa表示）
影响简单扩散主要因素？？ ◎膜两侧浓度差
◎药物的脂溶性 ◎药物的解离度 取决于药物的pKa和体液的pH值 ◎药物所处环境的pH值 Question 1.药物pKa 怎样计算？ 2.细胞内外两侧pH值不同，药物转运达平衡时,细少（如慢性肾炎、肝硬 化）或变质（如尿毒症）时，也可因与药 物结合的血浆蛋白下降，而发生药物作用增强 和中毒事件
意义： 药物与血浆蛋白的结合，对预测药物的作用、 毒性及药物间的相互作用，调整药物剂量和合理 用药具有重要意义
尤其是血浆蛋白结合率高、消除慢、治疗指
数低、分布容积小的药物
胃肠道各部位吸收面 积(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 ⑴消化道给药 胃 0.1-0.2 小肠 100 ①口服 大肠 0.04-0.07 特点：A . 最常用(方便；适中pH；吸收面大等)
B. 主要吸收部位:小肠
C. 存在首关消除/首关代谢/首过效应 (first pass elimination/first pass metabolism /First Pass Effect)
一般来讲,药物的pKa 是固定的,药物在体液 中解离的多少取决于?
[离子型 pka-pH =———— 10
]
[分子型]
膜两侧不同pH状态，弱酸药物运转达平衡 时，膜两侧浓度比较： 色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa=2
pH=4
HAH+ + A
1
102
10pH-pKa = [HA] 4-2 = 10 = 102
转 运 形 式
①特异性转运机制 有竞争否？ ②非特异性转运机制
分泌葡萄糖和氨基酸
分泌 阳离子(碱性药物离子) 阴离子(酸性药物离子)
对于经非特异性转运机制转动的药物：如果经同一机 制分泌，因竞争转运载体发生竞争性抑制
丙磺舒+青霉素 排泄减慢 丙磺舒+头孢噻啶 排泄减慢 噻嗪类+尿酸 排泄减慢 青霉素 作用增强 作用时间延长