P=0.018*
0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
12 24 36 48 60 72 84 月
12 24 36 48 60 72 84月
IFN治疗获得HBeAg 清除
*According to the proportional hazards model
Niederau et al. N Eng J Med 1996
IFN治疗未获得HBeAg清除
IFN用于慢乙肝治疗
干扰素没有满足临床需求
HBV DNA的抑制
HBeAg的血清学转换
但ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
是
肝功能失代偿显著减少
病人存活率提高
lau DT et al. Gastroenterology 1997, 113:1660 Lin SM ET AL. Hepatology 1999, 29(3):971
安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436)
诊断为HCC的患者比例 (%)
时间（月）
安慰剂 P=0.047 拉米夫定
7.4% 3.9%
Liaw YF, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 1521-31.
根据重要研究结果及药物出现时间分为以下阶段 ：
1992 年之前，疾病缺少认识，治疗缺少选择
1992-1999年，抗病毒意识不强，顾虑较多
1999-2003年，LAM上市、开创新纪元，抗病毒治疗是关键
2003年之后，指南出台、新的研究结果发布、多个新药上市 ，进一步确立和巩固了抗病毒在慢乙肝治疗 中的地位未来新时代
IFN被批准 CHB治疗1
LVD2
ADV3 ETV6
TDF10
PegIFN5 LdT9
*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2–S19. 2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521–1531. 5 Roche. Pegasys® (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65–73. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678–686. 9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.
拉米夫定可延缓肝硬化疾病进展
疾 病 进 展 患 者 的 比 例
%
安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436)
ITT 人群 p=0.001
Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.
安慰剂
P=0.001 拉米夫定
21% 9%
月
拉米夫定可减少肝癌的发生
1992-1999年，抗病毒意识不强，顾虑 较多，配套的病毒诊断技术相对落后
普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析
对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人) IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月
40
病 人 30 比 例 20
％ 10
37% 17%
0
HBV DNA
应答率低
需要注射给药
不良反应明显
诸多的绝对禁忌症和 相对禁忌症患者，比 如肝功能失代偿患者 等
1999年，LAM上市揭开了核苷类似物治 疗慢乙肝的新纪元。抗病毒治疗是关键
。
1999年第一个核苷类似物: 拉米夫定
1993年 进入临床研究 1998年批准用于治疗慢性乙型肝炎 1999年在中国上市 作用机制：
拉米夫定的耐药性
临床： 治疗6～9个月后发生抗药性
机理： HBV-DNA聚合酶发生 YMDD变异
突变的HBV对LAM耐药
IC50升高>1000倍
<106 拷贝/mL
33% 12%
HBeAg 消失
干扰素 未治疗
8% 2%
HBsAg清除
Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323
IFN 治疗后取得HBeAg 血清转换对临床结局的影响
病人生存率
无并发症患者的比例
1.0
1.0
0.8
P=0.004* 0.8
✓口服吸收迅速 ✓拉米夫定三磷酸盐为其活性形式 ✓HBV DAN聚合酶竞争性的抑制剂 ✓不抑制cccDNA
血清HBV DNA转阴率 (%)
拉米夫定带来的HBV DNA抑制
Lamivudine
Placebo Weeks
Dienstag JL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341:1256-63.
1992年之前，疾病缺乏认识 治疗缺少选择
1992年之前，慢乙肝的临床治疗
一般措施：如饮食、休息等 辅助和对症治疗
✓ 保肝药：如ATP、CoA、葡萄糖蜷酸内酯等 ✓ 缓解炎症药物：如甘草酸、苦参碱等 ✓ 降酶药物：如联苯双酯、垂盆草、肝炎灵等 ✓ 退黄药：如甘草酸、苯巴比妥等
中医药治疗
保肝降酶是治疗慢性乙肝的主流，追求的治疗目标 是肝功能正常，对病毒复制的危害缺乏认识
核苷类药物分析
2020/8/14
核苷类药物集合
治疗药物及重要研究结果相继出现
治疗R药EV物EA及L研重究：要病研毒究载量结与果肝相硬化继/出肝细现胞癌的关系7,8
Liaw等的研究: 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4
1992
1998
2003 2005 2007 2004 2006 2008