TCR
CD4
CD4 SP
CD4 RTE
TCR CD8
TCR CD8
b-selection
Positive selection
CD8 SP
Negative selection
CD8 RTE
Functional maturation
Aire缺陷与自身免疫
Aire驱动TSA在髓质区胸腺 上皮细胞中表达 OVA-specific TCR/insulin promoter-driven OVA双转 基因鼠模型
Notch1。对诱导和维持B系定向至关重要
Id
IL-7/Stat5
E2A
EBF
Pax5
滤泡B细胞和边缘带B细胞分化
FO：IgM+IgDhiCD23+CD21int MZ： IgMhiIgD+CD23-CD21hi
BCR信号强度： Aiolos，负调控，FO增加 CD21，正调控，MZ增加
Notch2信号：MZ B细胞缺失 BAFF：T2，FO B细胞缺失
阴性选择中的一些问题
Anergy的相对贡献？ 受体编辑：25%非转基因B细胞
仅发生在骨髓 如何避免有益BCR被清除？
未成熟B与成熟B细胞对BCR交联反应性差异
BCR刺激后，未成熟B细胞中PIP2水解和 PKCb活化不充分 PKCb持续活化令未成熟B细胞获得凋亡抗性 PKCb功能阻断使成熟B细胞对凋亡高度敏感
VL to JL
CLP
Linc-kit+IL-7R+
Prepro-B
B220+CD19-
Pro-B
B220+ CD19+CD43+
Pax5 Bcl-6 Blimp-1 Xbp-1
Pre-B
Immature B
CD43Pre-BCR+
IgM+IgD-
apoptosis
SelfReactive B
Plasma cell
CD19loCD138+
Mature B
IgMloIgDhi CD21intCD23+
T2
IgMhiIgD+ CD21+CD23+
T1
IgMhiIgDCD21-CD23-
B细胞定向分化的转录调控
E2A: 调控多种B系基因表达，缺陷导致B细胞发育阻滞于CLP阶段 EBF1： E2A的主要靶基因，同时受IL-7/Stat5信号调控 Pax5： 激活B系基因，如CD19、Ig-a，同时抑制非B系基因，如
c-Rel缺陷鼠来源B细胞受BCR刺激后出现凋亡 CD40信号挽救B细胞凋亡
c-Myc过表达赋予未成熟B细胞凋亡抗性 c-Myc过表达干扰转基因鼠B细胞阴性选择
未成熟B细胞中，BCR受抗原刺激后不能定位于脂筏。鉴于PIP2主要位于脂筏，BCR定 位缺陷可能直接影响PIP2水解。BCR定位缺陷可能与胞膜中胆固醇含量低有关。
Aire作用机制
调控TSA表达 促进mTEC凋亡
Aire的其它功能？
并非所有TSA的胸腺表达都受Aire调控，如C反应蛋白、谷氨酸脱羧酶67等。 a胞衬蛋白、二硫化物异构酶A2等的表达并不依赖于Aire，但Aire缺陷鼠依然 表现出针对这些抗原的自身免疫应答。
Aire影响mTEC抗原加工提呈 Aire参与SP T细胞发育调控 Aire参与外周免疫耐受诱导
谢谢结束语谢谢大家聆！！！20淋巴细胞发育进展张毓
Development of Thymocytes
Double negative
Double positive
Pre-TCR
TCR-b rearrangement
TCR
CD4 TCR-a rearrangement
CD8
TSC
DN
DP
TCR CD4
Single positive
CD45-gp38-MHC II+EpCAM+细胞诱导T细胞凋亡
胸腺器官生成
cTEC和mTEC来自共同前体
K5-K8+
K5+K8+
K5-K8+ cTEC K5+K8- mTEC
mTEC发育
B淋巴细胞发育
Ig gene rearrangements
E2A EBF1 Pax5 DH to JH
VH to DHJH