药物的筛选方式
• 从药物的发展史来说
– 最原始的筛选药物方式—神农尝百草 最原始的筛选药物方式— – 大规模的整体动物实验方式 – 分子细胞水平的体外筛选方式
• 从筛选药物的范围来看
– 随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（包括 随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（ 组合化学库） 组合化学库）中筛选组合化学物 – 经验式重复筛选法：利用传统药物化学手段合成化 经验式重复筛选法： 合物进行构效优化评价 – 药物合理设计与筛选法：基于靶标分子结构进行靶 药物合理设计与筛选法： 标药物的评价
三维构效关系
Ｒ基修饰
药效基团模型
活性预测
毒性预测
化学合成
动物实验
• Catalyst 是美国Accelrys 是美国Accelrys 公司开发的面向药物研究 领域的综合性的药物开发 软件。Catalyst通过确立 软件。Catalyst通过确立 正确的药效基团模型， 正确的药效基团模型，并 利用这一药效基团模型及 来自受体的信息形成约束 条件， Catalyst所管理 条件，对Catalyst所管理 的化合物数据库进行检索。 的化合物数据库进行检索。 药效基团模型可对检索得 到的化合物的活性进行预 测和评价， 测和评价，最后帮助研究 人员找到合乎要求的先导 化合物。 寻找先导化合物 分子对接
三维构效关系
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活性预测
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化学合成
动物实验
基于靶标的药物设计流程
确定靶标 寻找先导化合物 分子对接
三维构效关系
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药效基团模型
活性预测
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化学合成
动物实验
基于靶标的药物设计流程
确定靶标 寻找先导化合物 分子对接
高通量药物筛选
• 以药物作用靶点（包括酶、结构和通道 以药物作用靶点（包括酶、 蛋白、基因等） 蛋白、基因等）为主要对象的细胞和分 子水平的筛选模型， 子水平的筛选模型，根据样品与靶点结 合的表现，判断化合物的生物活性。 合的表现，判断化合物的生物活性。并 可以进一步预测药物的三维空间构象， 可以进一步预测药物的三维空间构象， 药物的毒性以及制定合理有效的药物合 成方法。 成方法。
三维构效关系
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动物实验
MDL软件产品 MDL软件产品
1. MDL信息管理系统 MDL信息管理系统 A、ISIS化学信息管理系统 ISIS化学信息管理系统 B、其它管理系统 2. MDL数据库产品介绍 MDL数据库产品介绍 A、生物活性数据库 B、筛选用数据库 C、合成方法和转化数据库 D、化学物质源和安全数据库 E、化合物代谢和毒性数据库
基于靶标的药物设计流程
确定靶标 寻找先导化合物 分子对接
三维构效关系
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化学合成
动物实验
基于靶标的药物设计流程
确定靶标 寻找先导化合物 分子对接
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化学合成
动物实验
• 在合成和购买之前先通过计算机工具分析和预 找到最有可能具有活性的化合物， 测，找到最有可能具有活性的化合物，已成为 加速药物发现过程的关键步骤。Tsar作为一个 加速药物发现过程的关键步骤。Tsar作为一个 桌面上的QSAR(定量构效关系 分析软件， 定量构效关系) 桌面上的QSAR(定量构效关系)分析软件，不 但可以在新药发现的各个阶段起到至关重要的 作用，同时它易于使用的化学表格的界面可以 作用， 被药物化学家、 被药物化学家、计算机化学家以及组合化学家 等各方面专家所接受。 等各方面专家所接受。 • Tsar的组成 Tsar的组成
计算机辅助药物设计
哈尔滨医科大学药学院 医学数学与生物医学工程教研室 生物信息学研究室 宫滨生
引言
• 建国以来，我国的药学研究和医药产业有了很大的发 建国以来， 但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅占2 展，但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅占2％ -3％。随着国际上知识产权保护的各项法规在我国逐 ％。随着国际上知识产权保护的各项法规在我国逐 步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。 步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。 然而， 然而，新药的寻找至今仍是一件耗资巨大而效率很低 的工作，据国际上近年来的统计，研制成功一种新药， 的工作，据国际上近年来的统计，研制成功一种新药， 平均需要花费10～12年的时间 耗资2.0亿 3.5亿美元 年的时间， 亿美元， 平均需要花费10～12年的时间，耗资2.0亿～3.5亿美元， 并且这一费用正以每年20％的速度递增。近年来， 并且这一费用正以每年20％的速度递增。近年来，应 用各种理论计算方法和分子模拟技术， 用各种理论计算方法和分子模拟技术，进行计算机辅 助药物设计(ComputerCADD)， 助药物设计(Computer-aided Drug Design, CADD)，已 成为国际上十分活跃的研究领域。 成为国际上十分活跃的研究领域。
计算机辅助药物设计 相关软件介绍
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基于靶标的药物设计流程
确定靶标 寻找先导化合物 分子对接
三维构效关系
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化学合成
动物实验
• InsightII提供分子建模与模拟的专业工具， InsightII提供分子建模与模拟的专业工具， 提供分子建模与模拟的专业工具 是一个三维图形环境软件包， 是一个三维图形环境软件包，它集成了分子 建模工具、开发工具、力场、 建模工具、开发工具、力场、模拟和显示工 具，以及为生命科学的应用而特别开发的工 具，帮助研究人员全面了解生物分子的结构 与功能。它在蛋白质结构功能关系、生物分 与功能。它在蛋白质结构功能关系、 子模拟与计算、基于靶标结构的药物设计、 子模拟与计算、基于靶标结构的药物设计、 生物分子核磁共振、抗体设计、教学、 生物分子核磁共振、抗体设计、教学、功能 基因组以及蛋白质组等领域有着广泛的应用。 基因组以及蛋白质组等领域有着广泛的应用。
• 生物芯片技术
– 生物芯片技术是随着人类基因组研究的进展，在最近几年出现的高 生物芯片技术是随着人类基因组研究的进展， 新技术。 新技术。由于该项技术可以在有限的空间和实验条件下获得极为大 量的生物信息，使研究工作的效率得到极大的提高， 量的生物信息，使研究工作的效率得到极大的提高，受到科学界的 重视。生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片等。 重视。生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片等。
高通量筛选的新技术
• 计算机技术
– 在高通量药物筛选中，几乎全部过程都与计算机技术密切相关，如 在高通量药物筛选中，几乎全部过程都与计算机技术密切相关， 样品的管理，操作过程的控制，筛选结果的分析和处理等等。 样品的管理，操作过程的控制，筛选结果的分析和处理等等。计算 机辅助筛选的基本方法是根据药物作用靶点与药物小分子结合的原 通过结构模拟、立体结构对接、分子间能量计算、 理，通过结构模拟、立体结构对接、分子间能量计算、分子相互作 用力的预测等手段， 用力的预测等手段，寻找能够与特定药物作用靶点相互作用的小分 子结构，作为药物研究的对象。 子结构，作为药物研究的对象。
随机筛选与合理药物设计
• 为了克服传统随机筛选方法的缺陷，人们将合 为了克服传统随机筛选方法的缺陷， 理药物设计方法( design)引入到 理药物设计方法 ( rational drug design) 引入到 药物先导结构发现的循环中， 药物先导结构发现的循环中，从而大大提高了 发现新药的概率。在此过程中， 发现新药的概率。在此过程中，人们发展了很 多药物设计的方法，如定量构效关系 ( quantitative structure activity relationship， relationship， QSAR)和三维定量构效关系 QSAR)和三维定量构效关系(3D-QSAR)方法、 和三维定量构效关系( QSAR)方法 方法、 三维药效基团模建、 三维药效基团模建、数据库搜寻以及全新药物 设计( design)等 设计(de novo drug design)等。这些方法均已应 用于具体的新药研究与开发过程中， 用于具体的新药研究与开发过程中，特别是用 于先导化合物的发现和优化。 于先导化合物的发现和优化。
• CADD方法能加速药物先导化合物的发现。目前药品 CADD方法能加速药物先导化合物的发现。 方法能加速药物先导化合物的发现 专利的保护期限为20年 专利的保护期限为20年，如果药物上市前研究与开发 (R&D)花费的时间为10年，那么药品的有效市场销售 R&D)花费的时间为 年 花费的时间为10 时间就仅有10年 如果R&D时间能缩短 时间能缩短2 时间就仅有10年。如果R&D时间能缩短2～3年，那么 不但能节约R&D的经费 的经费， 不但能节约R&D的经费，而且能为市场赢得宝贵的时 间，这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此， 这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此， CADD方法已被国外许多制药公司用于新药的研究与 CADD方法已被国外许多制药公司用于新药的研究与 开发，并且近年来已取得了极大的成功。所以， 开发，并且近年来已取得了极大的成功。所以， CADD方法与应用的研究不但具有深远的科学意义 CADD方法与应用的研究不但具有深远的科学意义， 方法与应用的研究不但具有深远的科学意义， 而且具有巨大的应用价值。 而且具有巨大的应用价值。
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