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b. 亲和力和内在活性学说—先形成复合物，再引发受体产生内在活源自。激动剂；部分激动剂；拮抗剂
对占领学说的补充和修正
无法说明激动剂与拮抗剂和受体结合产生相反效
应（分子水平）
c. 绞链学说—受体由特异性和非特异性二部份组成。 激动剂、拮抗剂均可与特异性部位结合，具可逆性。 但拮抗剂还可与非特异性部位结合，且结合力较强。 解释了加入过量的激动剂也不能将拮抗剂除去
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3. 药物的化学结构与生物活性的关系 (SAR)
构效关系：药物的化学结构与生理活性的 关系。 目的：获得药物的生理活性与其结构间依 赖关系的规律，以便认识、解析药物的 作用方式和作用机理，预测某一化合物 的生物活性。
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基于受体分子的组成、性状及空间结构还未 深入了解，对药物进行构效关系研究可间接 地阐明药物的作用机理。 研究内容:药效、药动及毒性的构效关系。 得到药物的药效基团、药动基团和毒性基团 高效、低毒、安全
• 模拟自然界存在的物质（氨基酸、磷酸基和糖 基） • 也称为载体（改变体内转运、定位作用）
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(1). 天然氨基酸
L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运。
O O H CH2 C COOH NHR
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R= COCHCH3 NH2 H
枯草杆菌溶素
抗芽孢菌素
(2). 磷酸基
磷酸基是构成核酸的组分之一。药物分子 中含磷酸或膦酸基团可有助于向细胞内 转运。
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二、药物作用的基本理论
• 药物的生物效应是药物分子和生物大分 子之间反应或相互作用的结果。 • 药物的结构、化学反应性、分子形状和 大小、立体化学配置、功能基的配置、 电子分布等的改变均对生物效应有决定 性的影响 • 探索药物-生物大分子互相作用的基本原 理，是药物设计最重要的基础。
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1. 受体学说及药物-受体相互作用的 方式和本质 受体(receptor)：
计算机辅助药物设计（CADD）
一、概述 ※计算机功能的演变：计算——拟合、模 拟、绘图、存贮、检索、统计、管理、 自动控制 ※药学学科的各个分支学科都渗入了计算 机的应用 ※计算机技术与新药开发过程相结合
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• 构效关系——定量构效关系和三维定量 构效关系 • 计算机处理，显示生物大分子和药物分 子模型 • 计算机辅助药物设计技术和药物设计过 程相结合——计算机辅助药物设计
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• 是药物设计发展的重要分支。 • 以计算机为工具，采用各种理论计算方 法和分子图形模拟技术，根据累积的大 量有关结构和功能的资料，设计具有一 定药效作用的新分子。 • 是实现合理药物设计的技术手段。 • 实践操作是计算化学与分子模拟。
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分类
直接设计法： 根据受体的三维结构进行药物设计。 主要策略：配基对接、3D-数据库搜寻、 从头设计 间接设计法： 在计算机辅助下，确定药效基团，并 依据药效团的特征，设计新的活性分子。
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d. 速率学说—生物效应与单位时间内药物 分子和受体相结合的总数成正比。
不能在分子水平解释结构相似的药物有 的是激动剂，有的是拮抗剂。 e. 诱导契合学说—在与底物相互作用下， 具有柔性和可塑性的酶活性中心被底物 诱导发生构象变化而产生互补性结合。
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f. 大分子微扰学说—药物与生物大分子相 互作用时，药物对生物大分子的构象发 生微扰作用，使二者有更好的互补性和 适配性。 g. 二态模型的占领-活化学说—未被药物 占领的受体存在非活化态R和活化态R*， 两种状态处于动态平衡。激动剂对活化 态受体有较高亲和力，使平衡向R*方向 移动；拮抗剂对于非活化态受体的亲和 力强，平衡向R方向移动。
生物体的细胞膜上或细胞以内的一种 特异性大分子或大分子复合物,能与具有高 度选择性的化合物结合，并产生特定生物 效应。如：蛋白质、酶、核酸、离子通道、 多糖、抗原、脂类等。
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作用方式：
a. 占领学说（基础是化学平衡）
—药物的作用强度与受体被药物分子占领的 数目成正比。 定性的受体概念------定量科学 无法解释 1. 拮抗剂与激动剂的相反生物效应 2. 部分激动剂达不到最大生物效应
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2.药物-受体的相互作用力及其立体因 素的影响
1). 药物-受体的相互作用力 • 药物与受体分子产生特异性结合的基础 是分子识别。分子识别的基本要素有多 种。 • 生物效应的源动力是药物-受体的相互作 用力 • 药物-受体的相互作用力分为化学键和分 子间引力。
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2).立体作用
• 虽然药物-受体的相互作用一般是通过非 共价键的弱键形成，但由于立体形状在 空间的匹配，相互作用往往很强，这一 现象在药物-受体相互作用及生物活性方 面非常重要。 • 构型异构、构象异构—影响药效学、药 动学性质。
NH2 O H3C O P OH OH N N N N O O P OH 阿地弗韦
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O N H2N 拟胆碱能药物 O 卡巴胆碱 CH3 Ar CH COOH R 芳烷酸类抗炎药 CH3O 萘普生 CH COOH N(CH3)3 Cl
O
N
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青霉素类、头孢类
OH
HO HO 雌二醇 HO O OH OH O 己烯雌酚
OH
金雀异黄素
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• 许多药物呈现活性所需的药效团较复杂， 可称为结构片断或亚结构。二者的差别 仅是包含的原子或基团的多少。
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• 药效团说明：受体所选择的不是配体分 子化学结构本身，而是与受体相互作用 的配体的理化性质，即分子中官能团的 静电、疏水和大小等性质及官能团三维 空间的排列，这为药物设计提供了很大 的想象空间。
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2). 药动团
• 本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药 动学性质，影响药物的吸收、分布、代谢、排 泄的基团或亚单位。 • 药动学性质在药物作用中是个重要环节。新药 在临床研究中，约有三分之一因药动学性质不 宜而被淘汰。
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1).药效团 分子结构中产生活性或毒性的某些特 定的基团。
O P N H 环磷酰胺 O 白消安
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O N
S Cl Cl N P N N 噻替哌 O2SCH3
CH3SO2
O
• 药效团一般分二类： 一类是具相同药理作用的类似物。 另一类是化学结构完全不同的分子，但 可与同一受体以相同的机理结合，产生 同样的药理作用。例：雌二醇、己烯雌 酚、金雀异黄素