第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。

计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。

二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。

通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。

CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。

2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。

后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法（碎片连接法和碎片生长法）。

（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。

前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。

受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（溶液状态）。

后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出家乡受体，采用建立Pharmacophore模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。

三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。

计算方法包括很多种，但基本上可以分为两大类：分子力学和量子力学（分为从头计算方法和半经验方法）。

常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。

四、计算化学中的基本概念1、坐标系统分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和内坐标（Z矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据）。

前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序；后者常用于描述单分子系统内各原子的相互关系，多用于量子力学程序。

2、原子类型：标记原子属性（程序中一般用于分配参数）。

3、势能面体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。

坐标上能量的一阶导数为零的点为定点（原子力为零，局部或全局最稳定）。

4、面积Van der Waals面积：空间填充模型或CPK模型。

分子面积：试探分子（常为半径1.4Å的水分子）在Van der Waals面积上滚动的面积（接触面积+悬空面积）。

可接近面积：试探分子原点产生的面积。

5、单位：键长多用Å（埃，angstroms），键能多用kcal/mol表示。

五、计算机辅助药物设计软件及限制目前CADD存在的问题：蛋白质结构三维结构的真实性和可用性问题（细胞膜上的受体或跨膜蛋白离开原先环境，空间排列会发生很大变化，难以得到真实的三维空间结构；大量受体结构未知；很多受体只有一级结构，获得的三维结构有限）；受体-配体相互作用的方式问题；设计的分子能否进行化学合成；药物体内转运、代谢和体内毒副作用问题等。

第2章分子力学分子力学（molecular mechanics）是基于原子间存在化学键、非键原子之间的范德华及静电相互作用这一经典理论，通过分子集合、能量、振动光谱及其他物理性质的计算寻求分子的平衡构型及能量，确定有机分子的结构、构象、能量及动力学模型。

其计算忽略了电子的贡献，只考虑核。

一般分子动力学软件提供三种位能面采样算法：单点（single point）：位能面上某一点计算，给出系统能量和梯度几何优化（geometry optimization）：单点采样，梯度为零，局部最小分子动力学（molecular dynamics）：增加动能，按Newton定律运动主要用于能量最小化和构象搜索。

受体结构已知，计算R-L结合能；受体未知通过已知配体导出药效团模型（pharmacophore mapping）。

一、理论简介分子力学基本思想是通过选择一套势函数和从实验中得到的一套力常数，从给定的分子体系原子的空间坐标的初值，用分子力场描述的体系总能量对于原子坐标的梯度，通过多次迭代的数值算法来得到合理的分子体系的结构。

分子的化学键具有一定的键长、键角，分子要调整它的几何形状（构象），必须使其键长值和键角值尽可能接近标准值，同时非键作用能处于最小的状态，由这些键长和键角调节构象，给出核位置的最佳分布，即分子的平衡构型。

分子力学优化只能是局部优化，所以选择初始构象非常关键。

若为了找到全局能量最低构象，须将所有可能的初始构象分别进行优化，最后进行比较确定分子体系的最优构象。

二、分子力场如果一个解析表达式能拟合位能面，则此解析表达式就成为分子力场（force field），亦即一个力场的确定就是选择解析函数形式和确定参数。

分子力学用几个典型结构参数和作用力来描述结构的变化，由分子内相互作用和分子间相互作用（静电、H-bond、vdW）构成。

常用的分子力场：其中，适用于大分子的力场：AMBER，OPLS/AMBER（Schrödinger），CHARMM，CHARMm （Accelrys），GROMOS，ECEPP（free energy force field）。

适用于小分子的力场：MM3，CFF95（Biosym/Accelrys），MMFF94，UFFMM3：MM力场对静电的相互作用采用键的偶极方法，对于极性或电荷系统不能充分模拟，适用于非极性小分子的结构和热动力学模拟。

MM4：MM力场的最新发展。

AMBER力场：合并原子力场（基团合并计算，简化计算，精度下降），对有机小分子或无机分子缺乏有效的参数和原子类型定义，不适合用于小分子。

OPLS力场：用于蛋白质和核酸大分子。

CHARMM力场：适用于生物大分子，最新版本采用实验数据和从头算法数据，充分考虑溶剂和溶剂、溶质和溶质、溶剂和溶质之间的相互租用。

BIO+力场：CHARMM力场的变种。

MMFF94力场：运用凝聚态过程，适合大分子和小分子，目前最精确的力场之一。

Universal力场（UFF）：针对整个周期表的分子力学和动态模拟力场，静电电荷计算。

COMPASS力场：可以计算孤立态和凝聚态分子，可用于有机、无机小分子，高分子，金属离子、金属氧化物与金属。

三、能量最小化量子力学方法可以处理分子的键的断裂与生成并提供系统电子分布的信息，分子力学只能描述核间相互作用的能量变化。

能量最小化的计算按是否采用能量的导数分为两类：非导数法（单纯型法）和导数法。

一阶能量导数的方向指向能量最小化的点，有最陡下降法（SD）、共轭梯度法（CONJ）、任意步长逼近法；二阶能量导数预测何处能量梯度方向发生变化，有牛顿-拉普森（Newton-Raphson）法。

SD：梯度是进行搜索的方向，每次搜索之后旧的方向被新点处的梯度取代，对梯度依赖大，收敛慢，适合优化最初段，用于大分子。

CONJ：不仅运用当前梯度，也采用先前的最小化历史来确定下一步，收敛比SD快，用于大分子。

Newton-Raphson法：原则上可一步收敛，但存储导数的矩阵太大，不适用于大体系，用于小分子。

四、构象分析构象搜寻采用适当的方法产生各种不同的构象并对这些狗系那个进行能量最小化，比较好泽泻构象并找出其中能量最低的构象。

根据产生构象的方法不同，可分为系统搜寻和非系统搜寻两类（模拟退火动力学，高温淬火动力学，遗传算法，距离几何法）。

以下分类是我自己分的，不一定准确。

其次要注意的是：下面提到的多个方法在其他很多方面都有所应用，并不只局限于构象搜寻。

（一）分子动力学分子动力学是将系统运动方程组数值积分，得到N个经典例子系统的相轨道，进而研究该系统的平衡热力学性质、结构动力学性质、非平衡输运性质等。

分子动力学涉及Newton运动方程的积分，需要选取适当的时间步长，选取的时间步长和运动的频率有关。

分子动力学模拟经过三个阶段：加热、模拟（平衡期和资料收集期）、冷却。

构建分子的时候是0K，缓慢加热（目的使每个步长里分子都接近平衡，避免高温区发生断裂或扭曲）使系统升温至模拟温度，平衡可以避免加热过程中引入人为因素，平衡所需时间（一般100ps）与体系所模拟的性质有关。

分子体系冷却可降低在较高温度时分子的张力，冷却过程也叫模拟退火。

分子动力学模拟溶剂的作用，可通过选择媒介的介电常数和周围边界条件模拟，水的介电常数80.4。

采用周期边界条件模拟是为了消除刚性壁边界条件和自然边界条件的表面效应。

分子力学模拟一般都应先对分子进行几何优化，在几何优化基础上再对分子进行动力学模拟。

主要用于能量最小化，和分子力学的区别：分子力学不能越过一定的能垒，只是局部优化；分子动力学模拟则是全局优化低能构象（越过能垒高度与模拟温度有关）。

1、分子动力学两种取样方式（1）模拟退火动力学首先体系升温，使分子体系有足够的能量，客服柔性分子中存在的各种旋转能垒和顺反异构能垒，搜寻全部构象空间，在构象空间中选出一些能量相对极小的构象，然后逐步降温，再进行分子动力学模拟。

（2）高温淬火动力学对于相对比较深的局部能量最小点，需要提高温度600-1200K模拟，往往还需要结合模拟退火。

2、Langevin（归类不一定准确）Langevin模拟是随机动力学模拟，通过给各原子分配分子在溶剂中与其它分子相互碰撞并随着在溶剂中运动产生摩擦力的值进行模拟（可模拟所有与溶剂及相关的问题），计算速度比动力学快。

（二）随机构象搜索随即构象搜索专指Monte Carlo方法，其他许多方法虽然也引入Monte Carlo，且方法本身具有随机性，但由于算法并不以随机性为核心，故未归到随机构象搜索中。