细菌耐药性机理分析
卢嘉程 1142042005
抗生素的杀菌机理简介
�抑制细胞壁的合成
�某些含有β-内酰胺环的抗生素，如青霉素类和头孢菌素类，能与细菌细胞壁上一种叫PBPS的特定蛋白结合，抑制分裂中的细菌细胞壁的形成，使细菌因失去细胞壁的保护作用而在渗透作用下裂解死亡。

�改变细胞膜通透性
�某些抗生素（多粘菌素和短杆菌素）能与细菌细胞膜相互作用，改变膜的通透性，让细菌因体内的有用物质大量流失到胞外或者电解质失调而死亡
�干扰蛋白质的合成（氨基糖苷类四环素类氯霉素类等）
�抗生素进入细菌体内后与细菌的核糖体或者是tRNA,mRNA等反应底物相互作用，抑制细菌蛋白质的合成，某些重要的蛋白如结构蛋白或酶等无法合成，则细菌必死
�阻碍核酸的复制和转录（人工合成喹诺酮类抗生素）
�通过阻碍细菌DNA的复制，可以阻止其分裂繁殖。

而阻碍DNA的转录则可以导致后续的翻译无法进行，使细菌因缺乏生存所必需的蛋白质而死亡
道高一尺，魔高一丈
细菌抗药性的五种机制
�使抗生素分解或失去活性
�有的细菌能产生相应的水解酶或钝化酶来水解掉或修饰抗生素，使之失去生物活性。

如细菌产生的β-内酰胺酶就能使含β-内酰胺环的青霉素类抗生素被水解掉，而钝化酶（磷酸转移酶、核酸转移酶、乙酰转移酶）则可以使氨基糖苷类抗生素失去抗菌活性
�改变抗生素的作用靶点
�耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌通过对细胞壁上的青霉素结合蛋白PBPS进行修饰，使抗生素无法和结构改变了的蛋白结合发挥作用。

�改变细胞膜特性
�细菌发生突变后改变了质膜的通透性，某些原来需进入细菌细胞内发挥作用的抗菌药物被隔离在细胞外
�改变代谢途径
�通过大量增加某些代谢底物的产量，稀释抗生素的作用，让细菌对该种抗生素不再敏感。

如磺胺药与对氨基苯甲苯酸（PABA），竞争二氢喋酸合成酶而产生抑菌作用。

金黄色葡萄球菌多次接触磺胺药后，其自身的PABA 产量增加，可达原敏感菌产量的20~100 倍，后者与磺胺药竞争二氢喋酸合成酶，使磺胺药的作用下降甚至消失。

�将药物泵出细胞外
�有的细菌能通过主动运输的方式将进入细胞内的抗菌药物“泵”出胞外。

耐药性的扩散
�耐药基因的获得
�一是通过细菌自身产生突变获得，产生的耐药基因位于可能位于核DNA或者是质粒中。

前者的耐药基因不易扩散但比较稳定，不容易丢失。

而质粒中的耐药性基因会随着质粒的转移而转移，容易扩散也容易丢失
�二是从其他的菌株处得到了耐药质粒而获得耐药性。

耐药基因通过质粒在细菌中的扩散，重组是“超级细菌”多重耐药性产生的主要原因。

�“超级细菌”并不是之一种细菌，而是目前对拥有blaNDM-1质粒基因的细菌的统称。

这类细菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有抗生素“免疫”，故被称为“超级细菌”
关于blaNDM-1质粒基因
�2008年1月，英国加的夫大学的医学微生物学教授Timothy R. Walsh 等人在瑞典一名患尿道感染的印度裔患者身上分离到可表达金属β-内酰胺酶 (Metallo-β-lactamase，MBL) 的肺炎克雷伯杆菌Klebsiella pneumoniae，出人意料的是此细菌中编码MBL的基因却和已知的几种MBL基因均不相同。

该酶全长269个氨基酸，其分子大小约为27.5 kDa；它与目前发现的其他MBL相比，氨基酸序列的一致性不足33％，且在酶活性位点附近具有独特的氨基酸残基以及插入序列，并能与碳青霉烯类抗生素更紧密地接合。

由于该名患者是在印度首都新德里接受治疗时被细菌感染的，于是研究者将这一新型金属β-内酰胺酶命名为新德里金属β-内酰胺酶 (New Delhi metallo-β-lactamase
1)，即NDM-1，同时以blaNDM-1命名编码NDM-1的基因。

�这些细菌由于NDM-1及其他耐药基因的作用，对现今几乎所有类型的抗生素都具有耐药性。

耐药性的丢失
�细菌通过改变自身的结构和代谢途径来产生耐药机制，这是以牺牲体内一些不太重要的功能为代价的。

在没有抗生素选择压的环境下。

耐药菌并不占生存优势，反而还会由于不必要的耐药功能结构累赘而逐渐消亡。

�目前已有研究证明某些中药能部分消除细菌中的耐药质粒，降低耐药菌株的比例
�请关注我们的微生物创新型实验——双黄连、清开灵对消除耐药大肠质粒及ββ-内酰胺酶的影响
埃希菌R 质粒及
� By 王硕勋谢龑卢嘉程许路来孙宁宇。