老年斑附近大量胶质细胞 增生等免疫炎性反应
主要分布: 新皮质\海马\丘 脑\杏仁核
神经病理 2、神经原纤维缠结(银染)
神经原纤维经扭曲\增厚\ 凝集呈线团状或袢形结 构
细胞内含过磷酸化蛋白 & 泛素的沉积物
的遍及大脑, 海马\内嗅 皮质大锥体细胞常见
神经病理
3、神经元丢失
皮质神经元的丢失, 常伴胶质细胞增生 主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元 发ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ愈早, 神经元丢失愈明显 神经元&突触减少与临床表现相关 神经元突触较正常人减少3646%
阿尔茨海默病的流行病学 （' ，）
年龄是一个主要的危险因素
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
65-74
75-84
85+
AD患病率（％）
年龄 患病率 65-74＝3％ 75-84＝18.7% 85+ ＝47％
的分期
轻度 2－4年
中度 2－10年
重度 1－3年
疾病的过程
疾病的过程
? 首先破坏大脑控制记忆的部分神经元 ? 随后进攻大脑皮层负责语言和推理的部分区域 ? 最终几乎整个大脑都萎缩了
导致钙稳态失调，增加蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高
糖原合成激酶( 3β)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，
1基因缺陷的个体均患，早发型家族性中有 70%～
80%
1引起的。
（3）载脂蛋白E基因，等位基因ε4增加或ε2减少，会导致载 脂蛋白E的异常表达。载脂蛋白E( E，)可促进Aβ形成，减 少Aβ 清除，促进高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙
阿尔茨海默病的发病机制 及药物治疗的进展
阿尔茨海默
德国巴伐利亚洲
's
精神科医师和神
: D.
经解剖学家
1907年报道1例51岁女性患者，进行性记忆和语言能力丧失 及识别能力障碍，病情逐渐恶化、4年半后死亡，病解发现
脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。
阿尔茨海默病 （' s ，）
? 随着世界老年人口的 日益增多，威胁老年人晚年 生活三大疾病之一的阿尔茨海默病的 发病率也随 之增加。由于其病因及发病机制尚未明了，临床 仍无根治的方法。
病因及发病机制
遗传因素 神经递质障碍 细胞骨架改变 氧化应激 细胞凋亡 炎性/免疫反应 雌激素 其他
病因和发病机理
淀粉样蛋白生成和沉积
神经炎性斑块
神经原 纤维缠结
氧化作用
兴奋毒性
细胞死亡
胆碱能缺失
神经病理 1、老年斑(银染)
含Aβ等细胞外沉积物＋残 存神经元突起组成
的 50~200μm球形结构
发病机制
1、淀粉样肽假说 目前普遍认同的主要发病机制：具有神经毒性的 Aβ 在脑实质沉积，
启动病理级联反应，形成，导致广泛的神经元丢失。脑组织的破 坏导致功能的损害，出现痴呆症状。
Aβ 沉积所形成的是的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白 ( ，)为 Aβ 水解有关的分泌酶有 α、β、γ三类。有770个氨基酸残基，若先由 α 分泌酶在 687位点水解，再由 γ 分泌酶在 711/713位点水解， 则不会产生淀粉样肽 Aβ ；若先由 β 分泌酶在671位点水解，再由 γ 分泌酶在 711/713位点水解，则会产生 Aβ40 和Aβ42 。其中 Aβ40 是主要形式，而 Aβ42 则是致病形式，能沉淀形成。
发病机制
2、 微管相关蛋白异常学说 的另一病理学特征是。蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。
患者的蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微 管组装的活性，引起微管蛋白（）分子间广泛交联， 影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的 蛋白自身则形成双螺旋纤维丝，成为主要成分之一。
发病机制
3、 基因突变学说
? 阿尔茨海默病的治疗药物至今只有为数不多的几 个短疗程治疗药物可用于早、中期的治疗，缺少 用于晚期病症的有效治疗药物。故目前各国都在 加紧研制工作。
阿尔茨海默病 (‘s，） 又称早老性痴呆。是以进行性认知功能障碍和记 忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾 病，主要发生于老年前期和老年期。本病起病 隐匿，呈进行性加重，一般起病 2～3年后症状 明显，病程 5～10年。
发病机制
4、神经细胞死亡的最后共同通路 神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通 路”( ）是氧化应激（自由基生成过多）和钙稳 态失调（大量离子内流）。神经细胞内钙超载， 可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯 酶,引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自 由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速 自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神 经细胞坏死或调亡程序。
的相关突变基因有21号染色体上的基因，14号染色体上的 早老素1基因和1号染色体上的早老素2基因，19号染色体 上的载脂蛋白E基因。 （1）基因，该基因突变会导致异常水解而生成毒性 Aβ。
（2）早老素基因（，），早老素1和2的突变参与了的和的形
成。的病理作用是促进 Aβ 沉积，损伤线粒体，产生自由基，
神经病理
4、颗粒空泡变性
细胞浆内形成异常空泡结构, 有中心致密颗粒 抗\蛋白\泛素抗体呈阳性反应物质在正常老化 中很少发生 分布: 海马锥体细胞层最易受累
临床表现
(1) 认知功能障碍：记忆力障碍为的最早表现，早期以近期 记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；
(2) 地点定向力和人物定向力障碍：表现为经常走失和不认 识过去非常熟悉的人；
(3) 精神行为异常：以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主； (4) 可并发感染或其他疾病而死亡。
病理改变
? 的典型病理改变为广泛的神经元丢失导致脑组织萎 缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结（ ，）， 脑内有大量的β 淀粉样蛋白(β ，Aβ)的沉积形成 老年斑（ ，）。
概述
? 阿尔茨海默病是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统 退行性疾病。其发病机制主要有“胆碱能学说”和“ β淀粉样蛋白学说”。针对干 扰病原性 Aβ合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基清 除药以及基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验 或临床试验阶段，目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关症状， 主要是改善胆碱能神经传递药物（胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物）及改善脑代 谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中， 且已在临床有部分应用。